Nel trattamento della dermatite atopica, l’inibitore sperimentale altamente selettivo della Janus chinasi 1 ivarmacitinib si è dimostrato significativamente più efficace del placebo
Nel trattamento della dermatite atopica, l’inibitore sperimentale altamente selettivo della Janus chinasi 1 ivarmacitinib si è dimostrato significativamente più efficace del placebo, nel complesso al pari degli altri farmaci della classe, secondo i dati di uno studio di fase III presentati al congresso 2023 dell’American Academy of Dermatology (AAD).
Nello studio QUARTZ3 controllato con placebo, 336 pazienti di almeno 12 anni di età in 51 siti in Cina e Canada sono stati randomizzati a ricevere ivarmacitinib 4 mg di (Arcutis Biotherapeutics/Reistone Biopharma) alle dosi di 4 o 8 mg una volta al giorno oppure placebo. L’età media della popolazione era di circa 32 anni e circa un terzo era di sesso femminile.
La durata media della dermatite atopica era di circa 10 anni, con un punteggio medio dell’Eczema Area and Severity Index (EASI) al basale vicino a 30 e con circa il 40% dei soggetti con un punteggio nell’Investigator Global Assessment (IGA) pari a 4, il più alto della scala a indicare una malattia grave. I restanti pazienti avevano un punteggio IGA di 3.
Miglioramenti significativi della malattia e della qualità di vita
Gli endpoint co-primari erano la variazione dei punteggi IGA ed EASI a 16 settimane ed entrambi sono migliorati rapidamente, in misura significativamente superiore rispetto al placebo entro 4 settimane, senza alcun effetto di plateau alla fine dello studio di 16 settimane. Alla settimana 16 la percentuale di pazienti con un punteggio EASI 75, che indica un miglioramento del 75% dal basale, era del 66%, 54% e 22% rispettivamente per la dose da 8 mg di ivarmacitinib, la dose da 4 mg e il placebo (P<0,001 vs placebo per entrambi i dosaggi).
Il modello della risposta IGA era simile. Alla settimana 16 la percentuale di pazienti che hanno raggiunto un punteggio IGA di 0/1 (pelle libera o quasi libera da lesioni) è stata del 42%, 36% e 9% rispettivamente per la dose da 8 mg di ivarmacitinib, la dose da 4 mg e il placebo, con un vantaggio altamente significativo di entrambe le dosi rispetto al placebo (P<0,001) a 8, 12 e 16 settimane.
Riguardo alla valutazione del picco del prurito in base alla Worst Itch Numeric Rating Scale (WI-NRS), il vantaggio della dose di 8 mg rispetto al placebo è stato significativo (P<0,001) già alla prima settimana, seguita entro 2 settimane dalla dose da 4 mg. Dopo la settimana 4, quando è stata raggiunta la percentuale massima di pazienti con un punteggio WI-NRS ≤4 (50%, 35% e 10% nei gruppi 8 mg, 4 mg e placebo), il vantaggio relativo del JAK1 inibitore è persistito fino al completamento delle 16 settimane previste.
Per valutare il cambiamento nella qualità della vita sono state utilizzate le scale DLQI (Dermatology Life Quality Index) e POEM (Patient-Oriented Eczema Measure), i cui miglioramenti sono stati rapidi e sostenuti. Entro la settimana 4 il miglioramento con la dose da 8 mg è stato circa quattro volte maggiore (P<0,001) rispetto al placebo nel DLQI e circa sei volte maggiore (P<0,001) nel punteggio POEM. Per la dose da 4 mg le differenze relative erano circa tre volte e quattro volte maggiori, entrambe significative (P<0,001).
Non ci sono stati ulteriori guadagni nelle due scale dalla settimana 4 alla settimana 16, ma i vantaggi rispetto al placebo sono stati generalmente sostenuti, ha riferito il relatore Yan Zhao, medico e ricercatore presso il Dipartimento di Dermatologia dello University People’s Hospital di Pechino, in Cina.
Ivarmacitinib si è dimostrato sicuro e ben tollerato. La percentuale di pazienti con un evento avverso emergente dal trattamento che ha portato all’interruzione del farmaco è stata numericamente più alta (5,4%) nel gruppo placebo rispetto al gruppo 8 mg (3,6%) o 4 mg (2,7%). I tassi di infezione nei tre gruppi erano simili e non sono stati osservati eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) o tromboembolia in nessun gruppo.
Risultati in linea con l’inibizione selettiva della JAK1
Ivarmacitinib, che ha una selettività per la JAK1 circa 10 volte maggiore rispetto alla JAK2 e oltre 70 volte superiore rispetto alla JAK3, è in fase di valutazione per l’artrite reumatoide, la malattia infiammatoria intestinale e l’alopecia areata, oltre alla dermatite atopica.
Attualmente sono tre i JAK inibitori autorizzati negli Stati Uniti per il trattamento della malattia cutanea, due dei quali, upadacitinib e abrocitinib, sono inibitori selettivi della JAK1 in monosomministrazione orale giornaliera.
Tuttavia per tutti i JAK inibitori la selettività è relativa piuttosto che assoluta, secondo le conclusioni di una recente revisione su queste molecole nella dermatite atopica. L’efficacia e la sicurezza sono probabilmente determinate dall’inibizione relativa di ciascuno dei quattro enzimi JAK (JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2) e, anche se la JAK1 sembra essere un obiettivo importante per il trattamento della dermatite atopica, il significato clinico del grado di selettività tra queste molecole non è ancora chiaro.
Emma Guttman-Yassky, professore e presidente del sistema di dermatologia e immunologia presso la Icahn School of Medicine di Mount Sinai, New York City e autore senior della revisione, ha sottolineato questo aspetto. «Non ci sono evidenze e nessuna base su cui ipotizzare che un farmaco di questa classe sia migliore di un altro per il trattamento dell’eczema».
«Nel complesso l’efficacia di ivarmacitinib sembra essere in linea con quella di altri JAK inibitori» ha affermato. «Un veloce controllo del prurito è un risultato clinicamente importante, ma la rapidità d’azione in questo studio di fase III non lo distingue dagli altri farmaci orali della classe.
Questo suggerisce che saranno necessari studi di confronto diretto per trarre conclusioni sull’efficacia e sulla sicurezza relative dei JAK inibitori orali esistenti ed emergenti per il trattamento della dermatite atopica.
Referenze
American Academy of Dermatology (AAD) 2023 Annual Meeting. Late-breaker session S042. Presented March 18, 2023.