Dupilumab riduce le riacutizzazioni e migliora la funzione polmonare nei pazienti con asma di tipo 2 sottoposti a trattamento con dosi massicce di steroidi inalatori
Dupilumab riduce le esacerbazioni asmatiche gravi e migliora la funzione polmonare e il controllo dell’asma nei pazienti con asma di tipo 2 sottoposti a trattamento con steroidi inalatori (ICS) a dosi elevate (>500 mcg) o medie al basale. Queste le conclusioni di un’analisi post-hoc dello studio QUEST, recentemente pubblicata sulla rivista Respiratory Medicine, che amplia le prospettive di trattamento in sottopopolazioni diverse di pazienti con asma di tipo 2.
Razionale e obiettivi dell’analisi
L’asma rappresenta un gruppo eterogeneo di disturbi, con endotipi e fenotipi distinti che producono sintomi di respiro affannoso, mancanza di fiato e ostruzione del flusso aereo in misura variabile.
“Circa il 20% dei pazienti con asma – ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio – presenta una malattia incontrollata da moderata a grave, caratterizzata da sintomi persistenti e riacutizzazioni ricorrenti nonostante l’uso di ICS ad alto e medio dosaggio e di una terapia di controllo aggiuntiva.(…) Per quanto gli ICS rimangano il pilastro del trattamento negli adulti con asma, l’uso cronico di questi farmaci a dosi medie ed elevate comporta un rischio significativo di effetti avversi sistemici”.
E’ ormai noto che i farmaci biologici, utilizzati come terapia add on nei pazienti con asma moderato-severo non controllato, possono colpire specificamente gli elementi dell’infiammazione di tipo 2.
Dupilumab, un anticorpo monoclonale completamente umano, blocca la componente condivisa del recettore per l’interleuchina (IL)-4 e l’IL-13, citochine che rappresentano dei fattori chiave e centrali dell’infiammazione di tipo 2 in diverse malattie, tra cui l’asma.
Nello studio di fase 3 del LIBERTY ASTHMA QUEST, l’aggiunta di dupilumab 200 mg e 300 mg ogni 2 settimane (q2w) rispetto al placebo ha ridotto in modo significativo le esacerbazioni gravi dell’asma e ha migliorato la FEV1 nella popolazione complessiva di pazienti con asma moderato-severo non controllata. Gli effetti del trattamento sono stati maggiori nei pazienti con biomarcatori di tipo 2 elevati al basale (eosinofili nel sangue ≥150 cellule/µl o livelli di FeNO ≥25 ppb). Il farmaco, inoltre, è risultato associato ad un buon profilo di tollerabilità.
Data l’eterogeneità dell’asma, è importante determinare gli effetti della terapia add on con farmaci biologici in diverse sottopopolazioni di pazienti con caratteristiche di base più o meno responsive al trattamento standard.
Dupilumab ha dimostrato di ridurre le esacerbazioni gravi e di migliorare la funzione polmonare in modo rapido e duraturo nei pazienti trattati con ICS ad alte dosi che avevano evidenza di un aumento dell’infiammazione di tipo 2 (eosinofili ematici al basale ≥150 cellule/µl e/o FeNO ≥25 ppb) in un’analisi dei dati dello studio QUEST e dello studio di fase 2b facente parte del programma di studi clinici di sviluppo del farmaco.
Per caratterizzare ulteriormente l’efficacia di dupilumab in sottogruppi clinicamente rilevanti, è stata condotta un’analisi post hoc di QUEST per valutare gli outcome clinici in base a fattori rilevanti legati al paziente e alla malattia tra i pazienti con un fenotipo di asma infiammatorio di tipo 2, trattati con ICS a dosaggio elevato.
Disegno dello studio
Gli endpoint considerati in questa analisi post-hoc dello studio QUEST sono stati i seguenti:
– tasso annualizzato di esacerbazioni gravi, definito come il numero di esacerbazioni gravi per paziente-anno nel corso del periodo di trattamento di 52 settimane
– variazione quadratica media (LS) di FEV1 pre-broncodilatazione rispetto al basale alla settimana 12 e nel corso del periodo di trattamento
– la variazione quadratica media (LS) del punteggio riportato al questionario di controllo dell’asma a 5 item (ACQ-5) rispetto al basale alla settimana 24
Per valutare ulteriormente l’efficacia di dupilumab nelle diverse sottopopolazioni, i ricercatori hanno esaminato ciascun endpoint nelle sottopopolazioni di pazienti, definite in base alle seguenti caratteristiche basali:
– evidenza di un fenotipo allergico
– rinosinusite cronica e/o poliposi nasale in comorbilità auto-riferita
– rapporto FEV1/FVC pre-broncodilatazione
– numero di esacerbazioni asmatiche occorse nell’anno precedente all’avvio dello studio QUEST
– FEV1 pre-broncodilatazione
– età di insorgenza dell’asma;
– reversibilità di FEV1
– indice di massa corporea
– genere di appartenenza
L’analisi è stata eseguita anche in pazienti con una conta di eosinofili al basale di almeno 150 cellule/μL o FeNO di almeno 25 ppb che erano sottoposti a trattamento con ICS a medio dosaggio al basale.
Risultati principali
Dall’analisi dei dati è emerso che il trattamento con dupilumab è associato a una riduzione delle esacerbazioni e a un miglioramento del FEV1 pre-broncodilatazione alla settimana 12, nonché a un miglioramento dei punteggi ACQ-5 alla settimana 24, in tutti i sottogruppi di partecipanti con asma di tipo 2 che erano trattati con ICS a dosi elevate al basale. Il trattamento con dupilumab è stato efficace anche nei partecipanti che venivano trattati con ICS a dosaggio medio.
Ciò detto, anche se dupilumab si è dimostrato efficace per un’ampia gamma di caratteristiche demografiche e di malattia, l’entità dell’effetto tendeva a essere maggiore nei pazienti che presentavano livelli dei marker di infiammazione di tipo 2 più elevati e caratteristiche di malattia più grave.
Punti di forza e limiti dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno evidenziato tra i punti di forza dell’analisi da loro condotta il disegno randomizzato e in doppio cieco dello studio, l’ampia numerosità del campione di pazienti complessivo e l’ampia gamma di caratteristiche demografiche e di malattia di partenza considerate.
Il limite principale dello studio, ammesso dagli stessi ricercatori, è stato quello della ridotta dimensione del campione di alcuni sottogruppi di pazienti, tra i quali quelli che erano andati incontro ad almeno 3 o 4 esacerbazioni nell’anno precedente all’inizio dello studio QUEST e quelli con livelli basali di eosinofili compresi tra 300 e 500 cellule/μL.
Dato che i sottogruppi non erano stati definiti a priori, il trial originario non aveva incluso pazienti in modo specifico per indagare le differenze tra gli utilizzatori di ICS ad alto e medio dosaggio al basale in queste specifiche sottopopolazioni.
Inoltre, i ricercatori non disponevano di informazioni sull’aderenza dei pazienti agli ICS.
Riassumendo
In conclusione, i risultati di questa analisi dello studio QUEST hanno dimostrato che dupilumab riduce il tasso annualizzato di riacutizzazioni di asma severo e migliora la funzione polmonare e il controllo dell’asma in pazienti con asma di tipo 2 in trattamento al basale con dosaggi elevati di ICS.
Risultati simili di efficacia sono stati documentati anche in sottogruppi di pazienti con asma di tipo 2 in trattamento al basale con dosaggi medi di ICS.
Pur dimostrandosi efficace per un’ampia gamma di caratteristiche demografiche e di malattia, i dati hanno mostrato una tendenza ad una maggiore efficacia del trattamento con questo farmaco biologico nei pazienti con livelli elevati dei marker di infiammazione di tipo 2 e in quelli con un quadro di malattia più severo.
Bibliografia
Bourdin A et al. Dupilumab efficacy in subgroups of type 2 asthma with high-dose inhaled corticosteroids at baseline. Respir Med. 2022;202:106938. doi:10.1016/j.rmed.2022.106938
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