Asma: dupilumab migliora la funzione polmonare e il controllo di malattia sia nelle forme allergiche che in quelle non allergiche
Dupilumab è in grado di ridurre il tasso annualizzato di esacerbazioni severe (AER) e di migliorare la funzione polmonare, il controllo dell’asma e la qualità della vita legata allo stato di salute (HEQoL) in pazienti con asma allergico e non allergico. Questo il responso di un’analisi post-hoc di studi registrativi sull’impiego di dupilumab nell’asma allergico e non allergico, pubblicata su The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice.
Razionale e obiettivo dello studio
Sia IL-4 che IL-13 giocano un ruolo chiave nelle infiammazione a carico delle vie aeree respiratorie. Dupilumab è un anticorpo monoclonale totalmente umano che blocca la componente comune dei recettori per IL-4 e IL- 13, inibendone l’attività di segnalazione. È indicato per l’uso in pazienti con malattie infiammatorie di tipo 2, tra cui la dermatite atopica, l l’asma (indipendentemente dallo stato allergico) e la rinosinusite cronica con polipi nasali.
Nello studio di fase 2b dose-ranging P2B, il trattamento add-on con dupilumab 200/ 300 mg ogni 2 settimane (q2) aveva ridotto, rispetto al placebo, i tassi annualizzati di esacerbazioni gravi e ha migliorato la funzione polmonare, ed è stato generalmente ben tollerato dai pazienti con asma non controllato, di grado moderato-severo.
Nello studio di fase 3 LIBERTY ASTHMA VENTURE, il trattamento add con dupilumab 300 mg era stato in grado di ridurre significativamente l’impiego di corticosteroidi orali (OCS), riducendo al tempo stesso il tasso di esacerbazioni di asma grave e migliorando la funzione polmonare in pazienti con asma grave OCS-dipendente.
In una precedente analisi post hoc dello studio di fase 3 LIBERTY ASTHMA QUEST, dupilumab aveva ridotto in modo significativo le esacerbazioni gravi e migliorato sia FEV1 che il controllo dell’asma in pazienti con asma di grado moderato-severo con o senza evidenza di asma allergico.
Questa nuova analisi post hoc, pertanto, si è proposta l’obiettivo di confermare i risultati osservati nel trial QUEST in pazienti con e senza evidenza di asma allergico, con asma moderato-severo non controllato provenienti dallo studio P2B e asma grave OCS-dipendente provenienti dallo studio VENTURE.
Disegno dello studio
In questa analisi post hoc, i ricercatori hanno stratificato i pazienti dei due trial di provenienza in base al loro stato di asma allergico: l’asma allergico era definito dalla presenza di livelli di immunoglobulina E (IgE) totale nel siero pari almeno a 30 UI/mL e di almeno 1 IgE specifica per gli aeroallergeni perenni pari almeno a 0,35kU/L al basale.
I ricercatori hanno valutato, sia nei pazienti con asma allergico che in quelli con asma non allergico i tassi annualizzati di esacerbazione severa e la variazione, rispetto al basale, di FEV1, di FEV1/FVC, del punteggio totalizzato al questionario ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire) sul controllo dell’asma, del punteggio globale AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) sulla qualità della vita, nonchè dei livelli dei di alcuni biomarcatori di tipo 2.
Tra i biomarcatori oggetto di valutazione vi erano le IgE totali, i livelli di FeNO e quelli della chemochina TARC (chemochina del timo, regolante l’attivazione).
Nei partecipanti allo studio provenienti dallo studio VENTURE, inoltre, è stata analizzata anche la riduzione dei livelli di OCS.
Sono stati valutari i livelli di IgE specifiche durante le 24 settimane di trattamento anche per i seguenti allergeni perenni che erano stati inclusi in entrambi gli studi: Cladosporium herbarum/hormodendrum, Alternaria tenuis/alternata, forfora di cane e gatto, Aspergillus fumigatus, Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides pteronyssinus, blatta orientale e, solo per il P2B, blatta germanica.
L’analisi post hoc ha incluso 271 pazienti dello studio P2B con evidenza di asma allergico (dupilumab n=176; placebo n=95) e 194 pazienti senza evidenza di asma allergico (dupilumab n=131; placebo n=63). Sono stati inclusi anche 86 pazienti dello studio VENTURE con evidenza di asma allergico (dupilumab n=46; placebo n=40) e 124 pazienti senza evidenza di asma allergico (dupilumab n=57; placebo n=67).
Gli sperimentatori hanno osservato che i pazienti con asma allergico avevano un’età di insorgenza più precoce e tendevano a essere più giovani dei pazienti senza evidenza di asma allergico. I tassi di condizioni mediche atopiche erano più elevati nei pazienti con asma allergico.
Risultati principali
Dal confronto tra pazienti senza evidenza di asma allergico, trattati con placebo e dupilumab in P2B, è emerso che:
– 48 di questi vs 96, rispettivamente, presentavano livelli di IgE totali al basale pari almeno a 30 UI/mL, ma nessun allergene perenne positivo
– 6 vs 8, rispettivamente, presentavano livelli di IgE totali inferiori a 30 UI/mL ma almeno 1 allergene perenne positivo
– 9 vs 27, rispettivamente, avevano IgE totali inferiori a 30 UI/mL e nessun allergene perenne positivo
Confrontando i pazienti senza evidenza di asma allergico, trattati con placebo vs dupilumab nello studio VENTURE, gli sperimentatori hanno riscontrato che:
– 48 di questi vs 47, rispettivamente, presentavano livelli di IgE totali al basale pari almeno a 30 UI/mL ma nessun allergene perenne positivo
– 2 vs 0, rispettivamente, mostravano livelli di IgE totali inferiori a 30 UI/mL ma almeno 1 allergene perenne positivo
– 17 vs 10, rispettivamente, avevano livelli di IgE totali inferiori a 30 UI/mL e nessun allergene perenne positivo
In entrambi gli studi sono state documentate riduzioni significative degli AER nei pazienti con asma allergico che utilizzavano dupilumab ogni 2 settimane (P2B: pool di 200/300 mg; VENTURE: 300 mg) rispetto al placebo.
Nello studio P2B, gli AER si sono ridotti del 60% (rapporto di rischio [RR]: 0,38; IC95%: 0,21-0,77; P =0,0063); nello studio VENTURE, invece, gli AER si sono ridotti del 72% (RR: 0,28; IC95%:0,13-0,58; P =0,0008).
Le riduzioni osservate degli AER nei pazienti senza evidenza di asma allergico sono state dell’86% per i pazienti dello studio P2B (RR: 0,14; IC95%: 0,06-0,34; P <0,0001) e del 45% per lo studio VENTURE (RR: 0,55; IC95%: 0,31-0,96; P =0,0358).
Per quanto riguarda le misure di funzionalità polmonare, i pazienti in P2B con asma allergico hanno mostrato miglioramenti precoci e sostenuti significativamente maggiori relativamente a FEV1 pre-BD (P <0,01) e al rapporto FEV1/FVC (P <0,05). Nello studio VENTURE, anche i partecipanti con asma allergico hanno mostrato miglioramenti in queste misure di funzionalità polmonare dopo il trattamento con dupilumab, ma i miglioramenti non sono risultati statisticamente significativi.
Passando ai biomarcatori, i ricercatori hanno osservato che dupilumab era associato ad una riduzione precoce e duratura dei livelli di IgE totali rispetto al placebo in entrambi gli studi, in pazienti con e senza asma allergico. Allo stesso modo, nei pazienti con o senza asma allergico di entrambi gli studi, miglioramenti significativamente maggiori dei livelli di FeNO sono stati associati al trattamento con il farmaco.
I livelli di FeNO sono risultati associati al trattamento con dupilumab rispetto al placebo.
Inoltre, anche l’impiego di OCS è stato ridotto nei pazienti con e senza evidenza di asma allergico trattati con dupilumab rispetto al placebo, tenendo presente che questo aspetto è stato oggetto di valutazione solo nei partecipanti allo studio VENTURE.
Riassumendo
Pur con tutti i limiti di potenza statistica derivanti dalla natura post-hoc dello studio, i risultati ottenuti indicano che dupilumab è in grado di ridurre l’impatto clinico di malattia nei pazienti con asma grave non controllato, di grado moderato-severo, e in quelli con asma severo corticosteroido-dipendente, con e senza evidenza di asma allergico.
“Dupilumab – aggiungono i ricercatori – ha ridotto significativamente l’AER e ha migliorato la funzione polmonare, il controllo dell’asma e la HRQoL nei pazienti con o senza evidenza di asma allergica. Il farmaco ha soppresso le IgE totali e le IgE allergene-specifiche nei pazienti con asma allergico e ha ridotto le IgE anche nei pazienti che non rispondevano ai criteri dell’asma allergico”.
“L’efficacia osservata [di dupilumab] nei pazienti con e senza asma allergico – concludono – indica che il livello basale di IgE non è un biomarcatore rilevante quando si considera l’affidabilità di dupilumab per i singoli pazienti, mentre i biomarcatori chiave sono la conta degli eosinofili nel sangue e i livelli di FeNO”.
Bibliografia
Brusselle G et al. Dupilumab efficacy in patients with uncontrolled or oral corticosteroid-dependent allergic and non-allergic asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. Published online December 23, 2022. doi:10.1016/j.jaip.2022.11.044
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