Leucemia mieloide cronica: secondo i risultati di nuove analisi, ponatinib conferma la sua efficacia a 3 anni nei pazienti altamente resistenti
Nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica altamente resistenti agli inibitori della tirosin chinasi (TKI), il trattamento con il TKI di terza generazione ponatinib mostra una robusta efficacia a lungo termine, associata a un profilo di sicurezza gestibile. Lo evidenziano i dati di follow-up a 3 anni dello studio di fase 2 OPTIC, presentati al 64° congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
I nuovi risultati, inoltre, confermano che il trattamento con una dose iniziale di ponatinib di 45 mg/die, seguito da una riduzione a 15 mg/die al raggiungimento di una risposta molecolare con livelli del trascritto BCR::ABL1IS ≤1%, è quello che presenta un rapporto beneficio/rischio ottimale, come già evidenziato anche dall’analisi primaria dello studio.
Ponatinib e lo studio OPTIC
Ponatinib è un potente TKI di terza generazione progettato per inibire il dominio chinasico del gene BCR::ABL1 sia wild-type sia con mutazioni che conferiscono resistenza al trattamento, fra cui la mutazione T315I.
Lo studio OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment in CP-CML; NCT02467270) è un trial multicentrico internazionale di fase 2, randomizzato e in aperto, tuttora in corso, ideato per valutare l’efficacia e la sicurezza di ponatinib utilizzando una nuova strategia di aggiustamento della dose sulla base della risposta in pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica risultati resistenti a due o più TKI precedenti o portatori della mutazione T315I di BCR::ABL1. L’obiettivo di questa strategia era ottimizzare l’efficacia e migliorare la sicurezza di ponatinib in questa popolazione di pazienti altamente resistenti.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1:1 al trattamento con tre diverse dosi iniziali di ponatinib: 45 mg, 30 mg e 15 mg una volta al giorno. Nelle coorti trattate in partenza con 45 e 30 mg, una volta raggiunta la risposta target (livelli del trascritto BCR::ABL1IS ≤1%), le dosi sono state ridotte a 15 mg.
L’endpoint primario era il raggiungimento di livelli del trascritto BCR::ABL1IS ≤1% a 12 mesi, mentre gli endpoint secondari includevano altre risposte molecolari e la sicurezza, compresi i tassi di eventi di occlusione arteriosa (AOE), giudicati prospetticamente da un comitato di revisione indipendente.
Studio su oltre 280 pazienti
Nello studio sono stati randomizzati 283 pazienti, con un’età mediana di 48 anni (range: 18-81 anni).
Complessivamente, il 98% dei pazienti era stato trattato con almeno due TKI precedenti (il 55% con almeno tre) e il 99% aveva interrotto almeno una terapia precedente a causa dell’insorgenza di resistenze. Il 40% presentava una o più mutazioni al basale, di cui il 23% la mutazione T315I.
Nel complesso, il 61% dei pazienti aveva ottenuto come migliore risposta una risposta ematologica completa o peggiore all’ultimo TKI.
I risultati dell’analisi primaria dello studio OPTIC avevano mostrato un miglioramento del rapporto beneficio/rischio di ponatinib nei pazienti che avevano iniziato il trattamento alla dose di 45 mg/die, seguito dalla riduzione a 15 mg/die al raggiungimento di una risposta molecolare con livelli di trascritto BCR::ABL1IS ≤1%.
Dati aggiornati a 36 mesi
Al congresso dell’ASH Jorge E. Cortes, del Georgia Cancer Center di Augusta, ha presentato i risultati dell’aggiornamento a 36 mesi dello studio.
In questa popolazione di pazienti altamente resistenti, si è osservato un beneficio clinico con tutti e tre i regimi posologici, ha riferito l’autore. Tuttavia, i soggetti trattati inizialmente con 45 mg/die, poi ridotti a 15 mg/die, sono quelli che hanno ottenuto la risposta migliore, indipendentemente dalla presenza o meno della mutazione T315I.
A 36 mesi, i pazienti che hanno raggiunto livelli di BCR::ABL1IS ≤1% sono risultati il 60,2% nel gruppo trattato inizialmente con 45 mg, il 39,8% in quello trattato inizialmente con 30 mg e il 39,6% in quello trattato inizialmente con 15 mg.
Al 9 maggio 2022, la mediana della durata della risposta non era stata raggiunta in nessuno dei tre bracci di trattamento.
Inoltre, quando Cortes e colleghi hanno valutato l’impatto della mutazione T315I sulla risposta, hanno visto che nei portatori di questa alterazione la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la risposta target entro 36 mesi è salita al 64% tra quelli trattati inizialmente con 45 mg, scendendo, invece, al 25% e 16% tra quelli trattati inizialmente con 30 e 15 mg, rispettivamente. Invece, nei pazienti privi di tale mutazione, i tassi di risposta corrispondenti sono risultati rispettivamente del 60%, 45% e 45%.
Possibile riottenere una risposta nei pazienti che l’hanno persa
Il tasso di PFS a 36 mesi è risultato del 72,5% nel braccio trattato inizialmente con 45 mg, 67,2% in quello trattato inizialmente con 30 mg e 69,7% in quello trattato inizialmente con 15 mg. Il tasso di OS a 36 mesi, invece, è risultato rispettivamente dell’87,4%, 87% e 92,3%.
Tra coloro che hanno raggiunto un livello di trascritto BCR::ABL1IS ≤1% in qualsiasi momento, la percentuale di quelli che hanno poi perso la risposta in un qualunque momento è risultata del 26,8% (15 pazienti su 56) nel gruppo trattato inizialmente con 45 mg e 23,7% (9 pazienti su 38) in quello trattato inizialmente con 30 mg/die.
Fra i pazienti che hanno perso la risposta, in 12 nel gruppo trattato inizialmente con 45 mg e in 3 in quello trattato inizialmente con 30 mg/die gli autori hanno aumentato la dose del farmaco, osservando nuovamente una risposta (cioè un livello di trascritto BCR::ABL1IS ≤1%) rispettivamente in 9 e due di essi.
Il tempo mediano di ri-ottenimento della risposta nel primo gruppo è risultato di 4,1 mesi (la valutazione non è stata possibile nel secondo gruppo perché c’erano solo due responder).
Profilo di sicurezza coerente con i dati precedenti
Gli eventi avversi di grado ≥3 correlati al trattamento più comuni sono stati trombocitopenia (27%), neutropenia (18%), ipertensione (9%) e anemia (8%) e l’incidenza di tali eventi non è risultata maggiore nel gruppo trattato inizialmente con 45 mg.
L’incidenza degli eventi occlusivi arteriosi di grado ≥3 è risultata del 6% sia nel gruppo trattato inizialmente con 45 mg sia in quello trattato con 30 mg e del 4% in quello trattato con 15 mg. Queste percentuali sono risultate sostanzialmente in linea con quelle osservate nell’analisi primaria dello studio OPTIC (rispettivamente 5%, 5% e 3%).
Considerando gli eventi di occlusione arteriosa di tutti i gradi, la loro incidenza è risultata rispettivamente del 12%, 6% e 4%. «Tuttavia», ha sottolineato Martino, «considerando il tasso di eventi occlusivi arteriosi corretto per l’esposizione si è visto come questa incidenza si riduca rispettivamente al 4,5%, 3% e 1,8%. Come a dire che l’effetto della riduzione del dosaggio spalmato su 3 anni riduce praticamente l’incidenza [dell’evento] e questo è un dato molto importante».
Nuova analisi post hoc di OPTIC
A New Orleans sono stati presentati anche i risultati di un’analisi post-hoc dello studio OPTIC, nella quale si sono valutati i risultati a lungo termine di PFS e OS a seconda dei livelli di trascritto BCR::ABL1IS (≤1%, tra >1% e ≤10% e >10%) raggiunti a 3, 6 e 12 mesi.
Gli autori, coordinati da Jane F. Apperley, dell’Imperial College di Londra, hanno osservato che, indipendentemente dal dosaggio con cui i pazienti avevano iniziato il trattamento, coloro che a 3, 6 e 12 mesi avevano raggiunto un livello di trascritto BCR::ABL1IS ≤10% hanno mostrato una PFS e un’OS a lungo termine significativamente migliori rispetto ai pazienti con un livello > 10%.
Questi risultati confermano il beneficio clinico del raggiungimento di risposte molecolari con ponatinib, in particolare il raggiungimento entro 12 mesi di livelli di trascritto BCR::ABLIS ≤10%.
Bibliografia
E. Cortes, et al. Three-Year Update from the Optic Trial: A Dose-Optimization Study of 3 Starting Doses of Ponatinib. ASH 2022; abstract 620. https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper157822.html
F. Apperley, et al. Molecular Response of ≤10% BCR-ABL1ISIs Predictive of Positive Outcomes in Treatment-Resistant Patients with Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML) Treated with Ponatinib from the Phase 2 Optic Trial. ASH 2022; abstract 3009. https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper157956.html