L’impiego del Jak inibitore tofacitinib sembra essere molto efficace nel trattamento della polimialgia reumatica stando ai risultati di un piccol trial di fase 2
L’impiego del Jak inibitore tofacitinib sembra essere molto efficace nel trattamento della polimialgia reumatica stando ai risultati di un piccol trial di fase 2 a braccio singolo, recentemente pubblicato su ARD come comunicazione breve (Letter). I risultati ottenuti sono molto promettenti e, se saranno confermati in studi successivi di fase 3 meglio dimensionati per numero di pazienti, potrebbero aprire la strada ad un trattamento alternativo a quello a lungo termine con steroidi, notoriamente associato ad eventi avversi.
Razionale e disegno dello studio
La polimialgia reumatica (PMR) è una malattia infiammatoria caratterizzata da forte dolore e rigidità che coinvolge le spalle e le braccia bilateralmente. Se non trattata, questa condizione clinica comporta una significativa riduzione della qualità di vita.
I glucocorticoidi (GC) rappresentano il pilastro del trattamento della PMR, ma è noto come il loro impiego a lungo termine si associ ad eventi avversi. Di qui l’esigenza clinica di trovare nuovi agenti terapeutici in grado di consentire la riduzione dell’impiego di GC.
Alcuni studi recenti hanno suggerito, sia pure in presenza di alcuni dati contrastanti, l’efficacia di tocilizumab nel trattamento di questa condizione, mentre allo stato attuale non vi sono prove convincenti di efficacia per i DMARDcs.
E’ stato dimostrato che Il Jak inibitore tofacitinib è in grado di inibire a valle la via biochimica legata all’interferone gamma, riducendo in tal modo l’attività della PMR.
L’obiettivo di questo piccolo studio di fase 2 è stato quello di esplorare l’efficacia e la sicurezza di questo Jak inibitore nella malattia.
A tal scopo, sono stati reclutati 14 pazienti con PMR molto attiva, definita da un punteggio superiore a 17 sulla PMR Activity Scale. Tre dei pazienti avevano già sperimentato un trattamento con DMARDcs ed erano andati incontro a recidiva di malattia, mentre gli altri erano pazienti che avevano appena ricevuto diagnosi di malattia. La loro età media era di 69 anni e poco meno di tre quarti del campione di popolazione era costituito da donne.
Tofacitinib è stato somministrato a 10 mg/die insieme, all’inizio, a 15 mg/die di prednisone. Quest’ultimo è stato poi ridotto nell’arco di 20 settimane a 2,5 mg/die o meno. Il protocollo dello studio prevedeva il divieto di assunzione di altri agenti farmacologici, compresi gli antinfiammatori da banco.
L’endpoint primario era rappresentato dal conseguimento dello stato di remissione di malattia, definito dal raggiungimento della LDA (PMR-AS <7) associato all’indipendenza dal trattamento con GC (prednisone ≤2,5 mg/die) per 4 settimane, a partire dalla ventesima settimana.
Inoltre, è stata effettuata una misurazione dei livelli plasmatici delle citochine infiammatorie coinvolte nella malattia sia all’inizio dello studio che in corrispondenza dell’endpoint a 24 settimane.
Risultati principali
Dai dati è emerso che, tra i 14 pazienti reclutati nello studio e sottoposti a trattamento con tofacitinib, si è avuto un crollo dell’attività media di malattia, riportata su scala standard, da 50,9 punti al basale a solo 1,3 punti dopo 48 settimane.
Considerando l’endpoint primario, questo è stato raggiunto a 20 settimane da 12 pazienti su 14, mentre i due pazienti rimanenti hanno conseguito questo obiettivo a 48 settimane.
I ricercatori hanno anche osservato in quasi tutti i pazienti una riduzione, a seguito del trattamento con tofacitinib, dei livelli di alcuni biomarcatori di infiammazione e di attività della malattia come quelli di TNF-alfa, di alcune interleuchine e di proteina C-reattiva. Al contempo, è stata registrata una riduzione dei punteggi legati ad alcune misure cliniche, tra cui il dolore riferito dal paziente (da 72 su una scala di 100 punti al basale a 0 alla settimana 48), la valutazioni della rigidità mattutina e la valutazioni globale dello stato di salute fatta sia dai pazienti che dai medici.
Infine, sei pazienti hanno interrotto del tutto il trattamento giornaliero con steroidi durante lo studio.
I risultati sulla sicurezza sono stati fondamentalmente in linea con quelli attesi per uno studio di 48 settimane su un inibitore di Jak.
Non sono stati documentati eventi avversi gravi o severi. Cinque pazienti hanno riportato eventi lievi (es: infezioni alle vie respiratorie superiori). In un paziente sono stati riscontrati aumenti della creatinina sierica e dell’alanina aminotransferasi, ma la gravità non è stata riportata. Da ultimo, un paziente è risultato positivo alla tubercolosi.
Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come il loro sia stato il primo studio, a loro conoscenza, ad aver valutato l’efficacia di tofacitinib nella PMR, documentandone i benefici in termini di efficacia (LDA sostenuta nel tempo, miglioramento della qualità della vita, riduzione della necessità di ricorrere ai GC), insieme ad un buon profilo di safety.
Tra i limiti metodologici dello studio ammessi dagli autori, si segnalano la ridotta numerosità del campione di pazienti e l’assenza di un gruppo di controllo.
Bibliografia
Zhang L, et al “Efficacy and safety of tofacitinib in patients with polymyalgia rheumatica: a phase 2 study” Ann Rheum Dis 2023; DOI: 10.1136/ard-2022-223562
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