Leucemia mieloide acuta: da uni studio ‘real life’ inglese arrivano nuove conferme di efficacia e sicurezza per CPX-351
Nei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta con alterazioni correlate alla mielodisplasia (AML-MRC) o secondaria a terapia (t-AML), il trattamento di induzione con CPX-351 nell’ambito della pratica clinica quotidiana si conferma efficace e sicuro in un’ampia popolazione di pazienti, compresi quelli ad alto rischio e/o con età di oltre 70 anni.
Lo evidenziano i risultati dello studio CREST-UK, uno studio di ‘real life’ eseguito nel Regno Unito e presentato al 64° congresso dell’American Society of Hematology (ASH) da Priyanka Mehta, degli University Hospitals e del Weston NHS Foundation Trust di Bristol, nel Regno Unito.
Le percentuali di pazienti che hanno ottenuto una remissione completa o una remissione completa con recupero ematologico incompleto con negatività della malattia minima residua (MRD) e/o hanno potuto procedere a un trapianto di cellule staminali ematopoietiche sono risultate coerenti con quelle riportate negli studi clinici e in altri studi di ‘real world’ su CPX-351. Anche i risultati di sopravvivenza sono risultati coerenti con quelli di altri studi di ‘real world’.
In particolare, in questo studio, il trattamento con CPX-351 si è tradotto un tasso di remissione completa e remissione completa con recupero ematologico incompleto del 53% circa, con una sopravvivenza globale (OS) mediana di quasi 13 mesi.
CPX-351 e le premesse dello studio
CPX-351 è una formulazione liposomiale di daunorubicina e citarabina in un rapporto molare fisso di 5:1, approvata negli Stati Uniti e in Europa, rispettivamente nel 2017 e nel 2018, per pazienti adulti con AML-MRC o t-AML di nuova diagnosi.
L’approvazione si è basata sui dati dello studio 301, un trial di fase 3 che ha coinvolto 309 pazienti con AML-MRC o t-AML di età compresa tra 60 e 75 anni, in cui il trattamento con CPX-351 ha mostrato di produrre tassi di remissione più elevati e una sopravvivenza globale (OS) più lunga rispetto alla chemioterapia convenzionale a base di citarabina più daunorubicina (regime 7 + 3).
Vari studi di ‘real life’ condotti in Germania, Francia e Italia hanno già mostrato che il trattamento di induzione con CPX-351 seguito dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche migliora l’OS rispetto ai pazienti non trapiantati.
Mehta e i suoi colleghi hanno condotto lo studio CREST-UK per valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento con CPX-351 in pazienti con AML-MRC o t-AML di nuova diagnosi nella pratica clinica di routine nel Regno Unito, oltre che per verificare l’impatto della infezione da COVID-19 in questi pazienti.
Lo studio CREST-UK
CREST-UK (NCT05169307) è un trial multicentrico osservazionale di tipo retrospettivo e non interventistico, a braccio singolo, condotto nel Regno Unito. Gli autori hanno estratto dalle cartelle cliniche i dati pseudo-anonimizzati dei pazienti trattati con una o più infusioni di CPX-351 nell’ambito della pratica clinica in 15 centri britannici.
Gli obiettivi primari dello studio erano il tasso di remissione completa, il tasso di remissione completa con recupero ematologico incompleto e l’OS. Gli obiettivi secondari principali includevano, tra gli altri, le caratteristiche del paziente e della malattia, la percentuale di pazienti sottoposti al trapianto di staminali, l’OS a partire dalla data del trapianto e il profilo di sicurezza.
Le caratteristiche del campione
Nell’analisi sono stati inclusi 147 pazienti adulti (età ≥18 anni, 64% maschi) con AML-MRC o t-AML di nuova diagnosi (secondo i criteri dell’OMS 2016) che sono stati sottoposti alla prima induzione di CPX-351 tra il novembre 2018 e il marzo 2022.
L’età mediana dei pazienti era di 64 anni (range: 18-83), il 12% aveva meno di 45 anni, il 27% fra 45 e 59 anni, il 44% fra 60 e 69 anni e il 18% 70 anni o più.
Complessivamente, 35 pazienti (il 24%) avevano una t-AML e circa tre quarti (il 76%) una AML-MRC. Inoltre, la maggior parte (88%) aveva un ECOG performance status pari a 0 o 1.
L’1% dei pazienti presentava un rischio favorevole secondo i criteri dello European LeukemiaNet (ELN) del 2017, il 52% un rischio intermedio e il 41% un rischio sfavorevole, mentre per il 5% la categoria di rischio ELN era sconosciuta. Inoltre, un quarto dei pazienti presentava un cariotipo complesso, un cariotipo monosomico e/o anomalie del cromosoma 17p. In più, nel 26% dei pazienti con dati valutabili erano presenti mutazioni di TP53, nel 10% mutazioni di FLT3 e nel 13% mutazioni di NMP1.
Tasso di risposta complessiva del 64% circa
I pazienti che hanno ottenuto una remissione completa sono stati il 39,9%, quelli che hanno ottenuto una remissione completa con recupero ematologico incompleto il 13%, quelli che hanno raggiunto un Morphologic Leukemia Free State (MLFS) il 3,6% e quelli in cui si è osservata una remissione parziale il 7,2%. Pertanto, il tasso di risposta complessiva è risultato del 64%.
Inoltre, dopo l’induzione, la metà dei pazienti (51%) che hanno ottenuto una remissione completa o una remissione completa con recupero ematologico incompleto e nei quali l’MRD era misurabile, ha raggiunto l’MRD-negatività. Questa condizione è stata raggiunta successivamente anche da ulteriori tre pazienti che dopo l’induzione risultavano ancora MRD-positivi.
Sopravvivenza superiore all’anno
Per quanto riguarda i risultati di sopravvivenza, il follow-up mediano per l’OS è stato di 10,6 mesi (intervallo inter quartile [IQR]: 4,5,-18,4), l’OS mediana è risultata di 12,8 mesi (IC al 95% 92-15,4) e gli autori hanno stimato tassi di OS a 2 e 3 anni rispettivamente del 36% e 34%.
Cinquanta pazienti (il 34%) hanno potuto sottoporsi al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. In questi pazienti l’OS mediana a partire dalla data del trapianto non è stata raggiunta, con una stima di OS a 2 anni del 71%.
Nei pazienti che hanno raggiunto una remissione completa o una remissione completa con recupero ematologico incompleto, il tempo di recupero mediano dei neutrofili a un livello pari almeno a 500/μl è stato di 33 giorni (IQR: 28-43) e quello di recupero mediano delle piastrine a un livello pari ad almeno 50.000/μl di 34 giorni (IQR: 27-48) durante la prima induzione.
Profilo di sicurezza confermato
Sul fronte della sicurezza, non sono stati identificati segnali nuovi, nemmeno nel contesto della pandemia di Covid-19.
Gli eventi avversi di grado ≥3 correlati al trattamento sono stati la neutropenia febbrile (36%; un evento di grado 5), le infezioni (29%; sei eventi di grado 5), i sanguinamenti (4%; uno di grado 5) e gli eventi gastrointestinali (3%).
Nel 5% dei pazienti sono stati riportati eventi avversi di tipo cardiaco correlati al trattamento di qualsiasi grado, e nel 3% eventi di grado ≥3 (uno di grado 5), ma non è stato registrato nessuno stravaso.
Inoltre, gli autori hanno stimato una mortalità per qualunque causa del 7% a 30 giorni e del 14% a 60 giorni.
Impatto della COVID-19
Nello studio sono stati inclusi pazienti che hanno contratto l’infezione da coronavirus prima o dopo il trattamento per la leucemia mieloide acuta durante la pandemia. In totale, sono state registrate 26 infezioni da COVID-19 e otto pazienti hanno dovuto essere ospedalizzati per questo.
Dei casi di COVID-19 diagnosticati entro 40 giorni dal trattamento con CPX-351, cinque sono stati lievi o asintomatici e uno solo severo.
Si sono registrati due decessi collegati direttamente alla COVID-19, entrambi ritenuti non correlati al trattamento con CPX-351.
In conclusione
«CREST-UK, uno studio condotto nel ‘real world’ e nel contesto della pandemia di COVID-19, ha confermato l’efficacia e sicurezza di CPX-351 in un’ampia popolazione di pazienti con leucemia mieloide acuta», ha detto Metha alla fine della sua presentazione. «Questi dati forniscono nuove informazioni sull’uso di CPX-351 nella pratica clinica di routine nel Regno Unito e ne supportano l’impiego negli adulti con t-AML e AML-MRC di nuova diagnosi», ha concluso l’autore.
Bibliografia
P. Mehta, et al. CREST-UK: CPX-351 Real-World Effectiveness and Safety Study for the Treatment of Newly Diagnosed Therapy-Related AML and AML with Myelodysplasia-Related Changes in the UK. ASH 2022; abstract 2739. leggi