Gotta: i risultati di un trial clinico di fase 2 hanno documentato l’efficacia e la sicurezza di tigulixostat, un nuovo farmaco
Sono stati recentemente pubblicati sulla rivista Arthritis & Rheumatology i risultati di un trial clinico di fase 2 che hanno documentato l’efficacia e la sicurezza di tigulixostat, un nuovo farmaco candidato nel trattamento dell’iperuricemia, a tutti i dosaggi valutati rispetto a placebo. I risultati sono stati definiti molto incoraggianti dall’azienda sud-coreana responsabile dello sviluppo del farmaco, LG Chem, ed è già in corso un trial clinico di fase 3 che si spera possa confermare le aspettative e ampliare il ventaglio di opzioni terapeutiche disponibili per il trattamento della gotta.
Disegno dello studio
Tigulixostat è un antagonista non purinico che inibisce in modo selettivo la xantina ossidasi. A livello clinico gli inibitori della xantina ossidasi (allopurinolo e febuxostat) sono impiegati per abbassare la concentrazione di acido urico nel sangue (uricemia), che se troppo elevata è la causa degli attacchi dolorosi di artrite gottosa o gotta.
Nel trial di fase 2 appena pubblicato, 143 pazienti con gotta sono stati randomizzati a placebo o ad uno tre dosaggi previsti di tigulixostat: 50, 100 o 200 mg/die. I pazienti avevano un’età media di 54 anni ed erano quasi tutti di sesso maschile, con una durata di malattia gottosa superiore, in media, a 12 anni. Quasi un quarto dei pazienti reclutati presentava tofi, mentre i livelli medi dell’uricemia al basale erano prossimi a 9 mg/dl. Tutti i pazienti inclusi nel trial erano stati sottoposti anche a trattamento con colchicina per prevenire le recidive di gotta.
L’endpoint primario era rappresentato dalla riduzione dei livelli di uricemia a valori inferiori a 5 mg/dl a 12 settimane dall’inizio del trattamento.
Risultati principali
Dall’analisi dei dati è emersa l’esistenza di un effetto dose-risposta con tigulixostat, dato che l’azione ipouricemizzante cresceva con l’impiego del dosaggio maggiore di questo farmaco.
Nello specifico, una proporzione significativamente più ampia di pazienti in trattamento con tigulixostat ai 3 dosaggi previsti dal protocollo dello studio (47.1% nel gruppo di trattamento con tigulixostat 50 mg, 44,7% in quello con tigulixostat 100 mg e 62.2% in quello con tigulixostat 200 mg) ha raggiunto il target di uricemia (sUA) <5 mg/dL a 12 settimane rispetto al gruppo placebo g (2,9%; P-value <0,001).
La variazione percentuale media dei livelli di sUA rispetto al basale è risultata significativamente maggiore nei pazienti trattati con tigulixostat ai diversi dosaggi (da 38,8% a -61,8%) rispetto al gruppo placebo in tutti i timepoint considerati (P-value <0,0001).
Degna di nota è stata l’osservazione che la riduzione dell’iperuricemia è risultata indipendente dai tassi stimati di filtrazione glomerulare (eGFR al di sopra o al di sotto di 90 mL/min/1.73 m2).
Il tasso di recidive di gotta necessitanti del ricorso a trattamento di soccorso era compreso tra il 9,4% e il 13,2% nei pazienti trattati con tigulixostat o con placebo.
Quasi il 10% dei pazienti di ciascuno dei 3 gruppi di trattamento con tigulixostat è andato incontro a recidive nel corso delle settimane 4-8 di trattamento, mentre nessuno è andato incontro a recidive nel gruppo placebo. Nelle settimane 8-12, tuttavia, si è avuto un decremento del numero di recidive nei pazienti trattati con il farmaco sperimentale.
Passando alla safety, I tassi di eventi avversi emersi a seguito del trattamento sono risultati simili in tutti i bracci dello studio. Al dosaggio di tigulixostat 200 mg, tre pazienti su 37 sono andati incontro ad un innalzamento della creatin chinasi, mentre altri 3 hanno presentato un innalzamento delle transaminasi epatiche (eventi non occorsi nel gruppo placebo). Tre pazienti sottoposti a trattamento con il farmaco sperimentale hanno interrotto il trattamento assegnato dalla randomizzazione in ragione di un innalzamento delle transaminasi. Da ultimo, non sono stati osservati eventi cardiaci di nuova insorgenza.
Ipotesi sul possibile posizionamento di tigulixostat
Se i dati dello studio di fase 3, attualmente in corso, confermeranno le attese, tigulixostat potrebbe ampliare in futuro le possibilità di trattamento della gotta attualmente rappresentate da allopurinolo e febuxostat.
L’azienda responsabile dello sviluppo del farmaco spera, in caso di esito positivo dello studio di fase 3 e della successiva pratica di registrazione agli enti regolatori, di poter posizionare tigulixostat come trattamento di prima linea per la gotta, sfruttando i limiti dei due farmaci competitor.
L’allopurinolo, infatti, rappresenta, ad oggi, l’unico trattamento di prima linea esistente per la gotta, ma il suo impiego è complicato dalla necessità di titolare il dosaggio per ottenere la piena efficacia. Questa procedura, peraltro, è ulteriormente complicata nei pazienti con grave insufficienza renale.
Quanto a febuxostat, questo farmaco è ora indicato esclusivamente come terapia di seconda linea per i pazienti che non rispondono o sono intolleranti all’allopurinolo, dopo che uno studio di sicurezza a lungo termine ha rilevato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari e della mortalità. Nel 2019 l’FDA ha richiesto che la vendita del farmaco fosse accompagnato da un disclaimer sui potenziali rischio CV.
Bibliografia
Terkeltaub R, et al “Serum urate-lowering efficacy and safety of tigulixostat in gout patients with hyperuricemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-finding trial (CLUE)” Arthrit Rheumatol 2023; DOI: 10.1002/art.42447.
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