Nuovo passo avanti nello sviluppo di cellule CAR-T per il trattamento dei tumori solidi: testate le CTX130 in pazienti con carcinoma renale a cellule chiare avanzato
Nuovo passo avanti nello sviluppo di cellule CAR-T per il trattamento dei tumori solidi. Al congresso della Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), a Boston, sono stati presentati, infatti, risultati preliminari incoraggianti dello studio di fase 1 COBALT-RCC (NCT04438083), nel quale si sono testate per la prima volta cellule CAR-T chiamate CTX130 in pazienti con carcinoma renale a cellule chiare avanzato. Si tratta di cellule CAR-T allogeniche, messe a punto utilizzando la tecnologia di editing genetico CRISP/Cas9 e dirette contro l’antigene CD70. Nei pazienti trattati finora, queste CAR-T hanno mostrato un’attività clinica interessante e un profilo di sicurezza definito «eccellente» dagli autori.
Nei 13 pazienti valutabili (su 14 trattati) si è osservato un tasso di risposta obiettiva (ORR) dell’8%, un tasso di stabilizzazione della malattia del 69% e un tasso di controllo della malattia del 77%. Nel paziente che ha risposto al trattamento, la risposta, inizialmente parziale, è diventata una risposta completa alla valutazione dei 3 mesi post-trattamento e si è mantenuta tale alla valutazione dei 18 mesi. A 4 mesi, quattro pazienti (circa il 4%) mantenevano una condizione di malattia stabile.
Il trattamento ha mostrato un buon profilo di sicurezza per tutti i livelli di dose testati e non si sono evidenziate tossicità dose-limitanti (DLT). Dei 14 pazienti trattati, sette (il 50%) hanno sviluppato una sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado 1/2, mentre non si sono osservati casi di CRS di grado 3 o superiore. Tre pazienti hanno manifestato eventi avversi seri correlati al trattamento con CTX e tutti e tre sono stati casi di CRS. Il tempo mediano di insorgenza della CRS è stato di un giorno, con una durata mediana di 2 giorni. Invece, tre pazienti hanno sviluppato eventi avversi gravi rappresentati da infezioni, non correlate, tuttavia, al trattamento con le CAR-T CTX130. Inoltre, è stato registrato un decesso, dovuto a una polmonite con dispnea di grado 4, non correlata al trattamento con CTX130.
«Questo è il primo studio clinico sull’uomo in cui si esplora la terapia con cellule CAR-T anti-CD70 nel carcinoma a cellule renale a cellule chiare. La terapia ha mostrato un profilo di sicurezza tollerabile, senza tossicità inaspettate al di fuori dal tumore, e un’incoraggiante attività antitumorale», ha detto l’autore principale dello studio Sumanta K. Pal, professore presso il Department of Medical Oncology and Therapeutics Research e condirettore del Kidney Cancer Program presso il centro City of Hope di Duarte, in California, durante la sua presentazione. «Per quanto ne sappiamo, questa risposta completa e duratura è la prima ad essere ottenuta con una terapia con cellule CAR-T allogeniche in pazienti con tumori solidi recidivanti/refrattari».
Le CAR-T CTX130 r lo studio COBALT-RCC
CD70 è una proteina che viene espressa in modo transitorio sui linfociti attivati e che risulta essere altamente espresso nelle biopsie dei carcinomi renali a cellule chiare. Le cellule CAR-T CTX130 sono CAR-T allogeniche first-in-class anti-CD70, in corso di valutazione come trattamento per i pazienti con carcinoma renale a cellule chiare avanzato. Vengono prodotte a partire da cellule T di donatori sani, che vengono quindi selezionate e modificate prima dell’espansione e della crioconservazione. Studi preclinici, ha riferito Pal, hanno mostrato segnali incoraggianti di attività di queste cellule in un modello di xenotrapianto di carcinoma a cellule renali. Forti di questi risultati, i ricercatori hanno deciso di testarle sull’uomo, in pazienti affetti da questo tumore, nello studio COBALT-RCC.
COBALT-RCC è un trial multicentrico, internazionale, a braccio singolo, in aperto, in cui si sono valutate sicurezza ed efficacia delle CAR-T CTX130 in pazienti con carcinoma renale a cellule chiare in stadio avanzato. Lo studio era composto da due parti: una di dose-escalation (parte A) e una di dose-expansion (parte B).
Prima del trattamento con le CAR-T, come di consueto i pazienti sono stati sottoposti a linfodeplezione con fludarabina 30 mg/m2 più ciclofosfamide 500 mg/m2 per 3 giorni, nei giorni -5, -4 e -3. L’infusione di CTX130 è iniziata il giorno 1 con uno schema di dose-escalation: 3 x 107 (livello di dose 1), 1 x 108 (livello di dose 2), 3 x 108 (livello di dose 3) e 9 x 108 (livello di dose 4) .
L’endpoint primario della parte A dello studio era l’incidenza di eventi avversi, mentre nella parte B era l’ORR secondo i criteri RECIST v1.1. Gli endpoint secondari erano la migliore risposta globale, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale(OS).
Le caratteristiche dei pazienti
Per essere idonei all’arruolamento, i pazienti dovevano essere affetti da carcinoma renale a cellule chiare non resecabile o metastatico, avere almeno 18 anni e avere un peso corporeo di 42 kg o superiore. Inoltre, dovevano essere già stati esposti a un inibitore del checkpoint immunitari e a un inibitore del VEGF e avere un performance status di Karnofsky di almeno l’80%, nonché un’adeguata funzionalità renale, epatica, cardiaca e polmonare.
Erano, invece, esclusi dall’arruolamento i soggetti già trattati in precedenza con una terapia anti-CD70 o cellule CAR T o qualsiasi altra cellula T o Natural Killer modificata, così come quelli con una storia di malattie del sistema nervoso centrale, cardiache o polmonari e quelli sottoposti in precedenza a un trapianto di organo solido o di midollo osseo.
L’età mediana del campione era di 64,5 anni (range: 54-77) e l’85,7% dei pazienti era di sesso maschile. Tutti i partecipanti avevano una malattia metastatica in stadio IV ed erano già stati sottoposti a una terapia sistemica; inoltre, il 64,3% era stato sottoposto in precedenza alla radioterapia e il 92,9% all’intervento chirurgico.
In totale, il 57,1% dei pazienti aveva una malattia a rischio intermedio secondo l’International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, mentre il 42,9% aveva una malattia ad alto rischio e sempre il 42,9% dei pazienti aveva una velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min/1,73 m2. Il tempo mediano trascorso dalla diagnosi era di 4,9 anni (range: 0,7-24,0) e la somma dei diametri per le lesioni target era di 64 mm (range: 12-141).
Bibliografia
S.K. Pal, et al. CTX130 allogeneic CRISPR-Cas9–engineered chimeric antigen receptor (CAR) T cells in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma: results from the Phase 1 COBALT-RCC study. SITC 2022; abstract 558. Link