Melanoma avanzato: secondo nuovi studi l’aumento della immunosoppressione per le tossicità da immunoterapia può ridurre la sopravvivenza
I pazienti con melanoma avanzato che, a causa degli eventi avversi immuno-correlati gravi provocati dagli inibitori dei checkpoint immunitari, sono stati trattati con una seconda linea di immunosoppressori associata a steroidi hanno mostrato una sopravvivenza più breve rispetto ai pazienti che sono stati trattati solo con gli steroidi.
A suggerirlo è uno studio retrospettivo i cui risultati sono stati pubblicati di recente su JAMA Oncology online.
Nello specifico, i pazienti affetti da melanoma trattati con steroidi e una seconda linea di terapia immunosoppressiva per la gestione degli eventi avversi prodotti da una terapia con ipilimumab e nivolumab hanno raggiunto una sopravvivenza libera da progressione (PFS) e globale (OS) statisticamente più brevi rispetto a quei pazienti che sono stati trattati solo con steroidi. Globalmente, la PFS mediana è risultata di 5,4 mesi (IC al 95% 4.5-12.4) nei pazienti trattati con la combinazione di steroidi più terapia immunosoppressiva e 11,3 mesi (IC al 95% 9,6-19,6) nei pazienti trattati con solo steroidi (HR 1,43; P = 0,01).
Anche l’OS mediana è risultata statisticamente più breve nel gruppo trattato con steroidi più una seconda linea di immunosoppressori rispetto al gruppo trattato con steroidi: 46,1 mesi (IC al 95% 39,0 mesi-non raggiunto [NR]) contro 22,5 mesi (IC al 95% 36,5 mesi-NR; P = 0,04).
Gli eventi immuno-correlati degli inibitori dei check point immunitari
«L’introduzione degli inibitori dei checkpoint immunitari ha migliorato notevolmente la prognosi dei pazienti con diagnosi di melanoma avanzato» scrivono gli autori. Tuttavia, l’attivazione del sistema immunitario può provocare eventi avversi immuno-correlati anche seri.
Secondo gli autori della ricerca, il fatto che gli eventi avversi immuno-relati sono provocati dall’attivazione del sistema immunitario ha portato ad ipotizzare, un legame tra la comparsa di tossicità e una migliore efficacia degli inibitori dei checkpoint immunitari. Sebbene un numero crescente di dati sembrerebbero supportare questa ipotesi, tuttavia, ricordano gli sperimentatori i dati sulla relazione tossicità-efficacia sono contradditori, eterogenei per tipo di tumore, tipo di immunoterapia e gravità degli effetti tossici.
Inoltre, i dati relativi all’influenza del trattamento immunosoppressivo sull’efficacia degli inibitori dei checkpoint immunitari sono limitati.
Pertanto, gli sperimentatori hanno voluto verificare se la gestione degli eventi avversi immuno-correlati influenza PFS e OS dei pazienti con melanoma avanzato sottoposti a terapia combinata ipilimumab-nivolumab di prima linea.
Lo studio retrospettivo
Lo studio di coorte multicentrico, è stato condotto utilizzando il Dutch Melanoma Treatment Registry che in Olanda ha raccolto prospetticamente i dati di tutti i pazienti con melanoma non resecabile di stadio IIIc e IV a partire dal 2012. Il trial ha incluso 771 pazienti con melanoma avanzato trattati con terapia combinata di ipilimumab e nivolumab tra il 2015 e il 2021, di cui 385 avevano manifestato un evento immuno-correlato di grado 3 o superiore.
Di questi, erano stati trattati solo con steroidi 235 pazienti mentre erano stati trattati con steroidi più un trattamento immunosoppressivo di seconda linea 115 pazienti. La terapia immunosoppressiva consisteva per lo più in un inibitore del fattore di necrosi tumorale (anti-TNF) (58% dei pazienti) e in un agente non anti-TNF (30% dei pazienti).
Il beneficio in termini di PFS con i soli steroidi è stato confermato anche quando il braccio dei pazienti trattati con steroidi è stato confrontato con ciascuno dei sottogruppi di pazienti trattati con i due tipi di immunosoppressore (PFS mediana 5,4 mesi con anti-TNF e 4.3 mesi con non anti-TNF). Inoltre, non sono state osservate differenze statisticamente significative nella PFS tra i gruppi trattati con anti-TNF ed altri immunosoppressori non anti-TNF.
Gli sperimentatori, in un’ analisi multivariata, hanno inoltre rilevato che il trattamento con immunosoppressori è associato ad un rischio maggiore di progressione della malattia o morte (HR aggiustato [aHR] 1,40; P = 0,05). Una volta aggiustato per i fattori confondenti, il rischio di morte è rimasto significativamente più alto nei i pazienti trattati con un qualsiasi immunosoppressore e steroidi (aHR, 1,54).
Nello studio, inoltre, non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa in termini di OS nei pazienti trattati con steroidi più anti-TNF rispetto a quelli trattati con steroidi più immunosoppressori non anti-TNF (HR 0,99; P = 0,97).
Anche la sopravvivenza melanoma-specifica (MSS) mediana è risultata migliore nel gruppo di pazienti trattati con soli steroidi (NR contro 28.8 mesi; P = 0,006).
Interruzioni più frequenti con l’immunosoppressione intensificata
Per quanto riguarda gli eventi avversi, quelli più comuni sono stati colite (146) ed epatite (139). Inoltre, l’interruzione del trattamento a causa di eventi avversi si è resa necessaria con maggiore frequenza nei pazienti trattati con la seconda linea di immunosoppressione rispetto a quelli trattati con steroidi da soli (88,7% contro 72,8%).
Le conclusioni degli sperimentatori
Secondo gli autori, lo studio presenta alcuni limiti. In primo luogo, non è noto quale immunosoppressore è stato utilizzato per ogni specifico evento avverso immuno-relato. In secondo luogo, mancano dati sulla durata e il dosaggio degli immunosoppressori, per cui non è possibile trarre conclusioni definitive sul legame causale tra l’uso di una seconda linea di immunosoppressori e gli outcome dei pazienti.
Gli autori concludono: «I risultati attuali sembrano suggerire che è l’intensificazione dell’immunosoppressione a produrre effetti dannosi più che un effetto specifico correlato agli anti-TNF…… Dal momento che oggi circa il 40% pazienti con tumore avanzato è eleggibile alla terapia con inibitori dei checkpoint immunitari, la rilevanza di questa ricerca va oltre il campo del melanoma e impone ulteriori studi randomizzati, anche in altri tipi di tumore».
Bibliografia
O. J. van Not, et al. Association of Immune-Related Adverse Event Management With Survival in Patients With Advanced Melanoma. JAMA Oncol. Published online October 27, 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2022.5041 Link