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Asma: presentante nuove linee guida per la diagnosi

salbutamolo

All’ultimo Congresso ERS presentate le nuove linee guida della società scientifica pan-europea e internazionale sulla diagnosi di asma nell’adulto

Sono state presentate, nel corso del Congresso ERS, le nuove linee guida della società scientifica pan-europea e internazionale sulla diagnosi di asma nell’adulto.
Le nuove linee guida sono state pubblicate quest’anno sulla rivista European Respiratory Journal, organo ufficiale ERS.

Nel delineare sinteticamente punti chiave di questo documento sulla diagnosi di asma nell’adulto, la Task Force (TF) ERS deputata alla sua implementazione ribadisce, in primis, il ricorso iniziale alla spirometria, seguito, in presenza di ostruzione delle vie aeree respiratorie, dal ricorso al test di reversibilità broncodilatatoria.

In caso di insuccesso della spirometria nel documentare la presenza di ostruzione, la TF raccomanda la conduzione di test ulteriori nell’ordine seguente: valutazione dei livelli di FeNO e della variabilità del picco di flusso espiratorio (PEF) nel setting della Medicina Primaria e conduzione del test di provocazione bronchiale in Medicina Secondaria.

La TF ha ribadito la priorità del ricorso alla spirometria e riconosciuto il valore della misurazione degli eosinofili ematici e dei livelli sierici di IgE ai fini della fenotipizzazione dei pazienti.

Merita un supplemento di attenzione la misurazione dell’intrappolamento dei gas respiratori mediante pletismografia corporea nei pazienti con rapporto FEV1/FVC preservato.

Da ultimo, si richiama l’attenzione sulla difficoltà di formulare una diagnosi corretta nei pazienti che già ricevono corticosteroidi per via inalatoria (ICS), sulle comorbidità che possono occultare la diagnosi di asma, sull’importanza della fenotipizzazione e sulla necessità di considerare il vissuto del paziente nel processo diagnostico.

Le problematiche legate alla diagnosi di asma dell’adulto
L’asma rappresenta la malattia infiammatoria cronica delle vie aeree più frequente a livello globale, con una prevalenza che raggiunge il 5-10%, e colpisce 339 milioni di persone nel mondo.

La condizione asmatica viene definita dai sintomi cardinali di dispnea, respiro sibilante, oppressione toracica e tosse, insieme alla presenza di un’esagerata fluttuazione del flusso aereo espiratorio che varia nel tempo.

Questa instabilità delle vie aeree è solitamente accertata dalla variabilità del picco di flusso (PEF), dalla reversibilità ai farmaci broncodilatatori ad azione rapida o dalla broncocostrizione a seguito di un test di broncoprovocazione bronchiale.

I dati sulla popolazione, tuttavia, mostrano costantemente che l’asma può essere sia sottodiagnosticato che sovradiagnosticato (una situazione, quest’ultima, che si esplicita con una percentuale di diagnosi false positive di asma che si attesta intorno al 30%).

Il ricorso insufficiente alla spirometria viene riconosciuto come causa fondamentale di diagnosi errate, in quanto la diagnosi si basa principalmente sui soli sintomi.

Le diagnosi errate, tuttavia, si verificano anche in Medicina Secondaria, dove i pazienti considerati e trattati con asma grave non soddisfano i criteri classici dell’asma quando vengono studiati e monitorati in modo approfondito nel tempo.

Per quanto non esista un consenso unanime sul tasso di falsi positivi da considerare accettabile, si ritiene che una soglia pari al 10% possa essere indicativo di un miglioramento significativo dell’accuratezza diagnostica.
In letteratura esistono molte linee guida sull’asma che raccomandano test oggettivi per confermare la diagnosi nei pazienti sintomatici. Dal loro confronto, tuttavia, si riscontra l’esistenza di differenze notevoli e, quindi, di una mancanza di consenso sui test da eseguire e sulla loro sequenza in successione.

Ciò a fronte dei numerosi rapporti pubblicati che ribadiscono costantemente la necessità di diagnosticare meglio l’asma e di determinare quali test comunemente utilizzati siano più utili.

È ben nota l’aderenza subottimale alle linee guida da parte degli operatori sanitari: ciò potrebbe dipendere dall’esistenza di difficoltà nell’accesso ai test raccomandati o nella loro integrazione nella pratica quotidiana, escludendo spesso il punto di vista dei pazienti.

Cenni sull’implementazione delle Linee Guida
Alla luce delle problematiche sopra enunciate, la ERS ha istituito nel 2018 una TF per rivedere sistematicamente la letteratura sull’accuratezza diagnostica dei test utilizzati per la diagnosi di asma nei pazienti adulti utilizzando la metodologia GRADE e fornire raccomandazioni per la pratica clinica.

La task force si è concentrata, in particolare, sullo sviluppo di una linea guida clinica pragmatica basata sull’evidenza per la pratica quotidiana, orientata alle esperienze reali dei pazienti nella diagnosi di asma, con un approccio pratico incentrato sul medico per: i) determinare quali test utilizzare per diagnosticare l’asma in Medicina Primaria, ii) individuare il punto di transizione per l’invio alle cure specialistiche e iii) stabilire quali test adottare nel setting specialistico.

La TF era composta, tra gli altri, da medici di Medicina Generale, specialisti in pneumologia, ricercatori, pazienti e relative associazioni.

Tutti i membri della TF avevano avuto esperienza clinica diretta nella diagnosi di asma.

Le domande cliniche più rilevanti sulla diagnosi di asma sono state oggetto di discussione interna e, utilizzando la metodologia standard ERS per l’implementazione delle Raccomandazioni alla gestione/trattamento di una determinata condizione, hanno portato a formulare 8 quesiti utilizzando il “format” standardizzato PICO (Patient, Intervention, Comparison, Outcome).

Su tali quesiti è stata condotta la ricerca sistematica di letteratura sui principali database bibliografici biomedici al fine di reperire le evidenze esistenti in rapporto al quesito analizzato.

In assenza di una definizione standard universalmente accettata per la diagnosi di asma, spiegano gli estensori del documento, la TF ha convenuto di adottare una definizione operativa indicata, simile a quella adottata dal gruppo GINA, per quanto quest’ultimo menzioni la componente infiammatoria delle vie aeree respiratorie come solitamente presente nel paziente asmatico.

Elenco delle Raccomandazioni
Lasciando al lettore la disamina completa del documento per le sue valutazioni e i dovuti approfondimenti, proponiamo, qui di seguito, l’elenco delle Raccomandazioni implementate (con relativa forza dell’evidenza GRADE), preceduto dal quesito clinico al quale rispondono e con alcune osservazioni di rilievo per la pratica clinica. Proponiamo, inoltre, l’algoritmo implementato, alla luce delle evidenze disponibili, per la diagnosi di asma nell’adulto che riassume quanto dettagliato di seguito.

Quesito PICO 1 – La misurazione dell’ostruzione delle vie aeree respiratorie effettuata con la spirometria può essere di aiuto nella diagnosi di asma nell’adulto con sintomi episodici/cronici suggestivi di malattia?
Raccomandazione
• La TF raccomanda il ricorso alla spirometria per individuare la presenza di ostruzione delle vie aeree respiratorie come parte integrante del processo diagnostico nell’adulto con sospetto di asma (Raccomandazione forte, qualità dell’evidenza scarsa)

Note a margine
• Un rapporto FEV1/FVC • Una spirometria nella norma non esclude necessariamente la presenza di asma

Quesito PICO 2 – Può essere di aiuto la variabilità PEF nella diagnosi di asma nell’adulto con sintomi episodici/cronici suggestivi di malattia?
Raccomandazione
• La TF suggerisce di non registrare la variabilità PEF come test primario per porre diagnosi di asma (Raccomandazione condizionale a sfavore, qualità dell’evidenza scarsa)

Note a margine
• Può essere preso in considerazione il PEF In caso di mancata disponibilità di altro test di funzione polmonare come la spirometria a  riposo e il test di broncoprovocazione
• Il PEF dovrebbe essere soggetto a monitoraggio per un periodo pari a 2 settimane; una variazione >20% dovrebbe essere considerata suggestiva di una diagnosi di asma
• Una variabilità di PEF <20% non esclude necessariamente una diagnosi di asma
• Il PEF potrebbe essere particolarmente utile per suffragare una diagnosi di asma occupazionale

Quesito PICO 3 – Può essere di aiuto la misurazione dei livelli di FeNO nella diagnosi di asma nell’adulto con sintomi episodici/cronici suggestivi d malattia?
Raccomandazione
• La TF suggerisce di misurare i livelli di FeNO nei pazienti con sospetto di asma, nei quali non è stato possibile stabilire con certezza diagnosi di malattia in base alla spirometria iniziale combinata con un test di reversibilità broncodilatatoria, come parte integrante del processo diagnostico (Raccomandazione condizionale, qualità dell’evidenza moderata)

Note a margine
• Un valore di cut-off pari a 40 ppb rappresenta il miglior compromesso tra la sensitività e la specificità mentre un cut-off pari a 50 ppb si caratterizza per una specificità elevata (>90%) ed è suggestivo di una diagnosi di asma
• Un valore d FeNO <40 ppb non esclude l’asma e, in modo analogo, livelli elevati di FeNO non definiscono da soli la condizione asmatica
• I valori di FeNO sono drasticamente ridotti dal fumo, dalla presenza di alterazioni del calibro delle vie aeree respiratorie, dal trattamento con ICS o con l’anticorpo monoclonale diretto contro il recettore alfa di IL4/IL13

Quesito PICO 4 – Può essere di aiuto la conta ematica degli eosinofili nella diagnosi di asma nell’adulto con sintomi episodici/cronici suggestivi d malattia?
Raccomandazione
• La TF suggerisce di non misurare la conta ematica degli eosinofili per porre diagnosi di asma (Raccomandazione condizionale a sfavore, qualità dell’evidenza scarsa)

Note a margine
• La conta ematica degli eosinofili non definisce l’asma ma, piuttosto, contribuisce alla fenotipizzazione di malattia

Quesito PICO 5 – Può essere di aiuto la misurazione dei livelli sierici di IgE totali nella diagnosi di asma nell’adulto con sintomi episodici/cronici suggestivi d malattia?
Raccomandazione
• La TF suggerisce di non misurare i livelli sierici di IgE totali per porre diagnosi di asma (Raccomandazione condizionale a sfavore, qualità dell’evidenza scarsa)
Note a margine
• I livelli sierici di IgE totali non definiscono l’asma ma, piuttosto, contribuiscono alla fenotipizzazione di malattia

Quesito PICO 6 – Può essere di aiuto la combinazione delle misurazioni dei livelli di FeNO, della conta ematica degli eosinofili e dei livelli di IgE totali nella diagnosi di asma nell’adulto con sintomi episodici/cronici suggestivi di malattia?
Raccomandazione
• La TF suggerisce di non combinare le misurazioni dei livelli di FeNO, della conta ematica degli eosinofili e dei livelli di IgE totali per porre diagnosi di asma (Raccomandazione condizionale a sfavore, qualità dell’evidenza moderata)

Quesito PICO 7 – Può essere di aiuto il test di broncoprovocazione nella diagnosi di asma nell’adulto con sintomi episodici/cronici suggestivi d malattia?
Raccomandazione
• La TF suggerisce il ricorso al test di broncoprovocazione in Medicina Secondaria per confermare una diagnosi di asma nell’adulto in caso di mancata certezza della diagnosi in Medicina Primaria (Raccomandazione condizionale, qualità dell’evidenza scarsa)

Note a margine
• Una concentrazione di metacolina (PC20-M) o di istamina (PC20-H)  <8 mg·mL−1 utilizzata in pazienti naive agli steroidi e  <16 mg·mL−1 in pazienti trattati con ICS suffraga una diagnosi di asma
• Può essere preso in considerazione l’utilizzo di stimoli indiretti nell’esecuzione del test (mannitolo, esercizio fisica) se i pazienti non reagiscono agli stimoli diretti utilizzati nel test

Quesito PICO 8 – Può essere di aiuto la misurazione della conduttanza delle vie aeree (sGaw)  e del rapporto volume residuo/capacità totale del polmone (RV/TLC) mediante pletismografia “total body” nella diagnosi di asma nell’adulto con sintomi episodici/cronici suggestivi d malattia?

Raccomandazione
• La TF suggerisce di non misurare sGaw e rapporto RV/TLC mediante pletismografia per porre diagnosi di asma (Raccomandazione condizionale a sfavore, qualità dell’evidenza scarsa)

Note a margine
• sGaw non si comporta meglio del rapporto FEV1/FVC per predire un test con metacolina positivo nei pazienti con FEV1 al basale nella norma
• RV/TLC >130% del predetto si connota per una elevata specificità (>90%) ma una scarsa sensibilità  (25%) nel predire un test con metacolina positivo in pazienti con FEV1/FVC nella norma

Algoritmo proposto
L’algoritmo implementato a seguito delle raccomandazioni implementate da TF distingue la Medicina Primaria da quella Secondaria ed è stato costruito sulla base delle evidenze della letteratura e dell’esperienza clinica dei membri della task force. Sono stati individuati tre percorsi diagnostici. Tutti i percorsi prevedono la spirometria come indagine di partenza, accettata da tutti i membri della task force. Se la spirometria con reversibilità ai broncodilatatori non può confermare la diagnosi, vengono proposti tre percorsi che dipendono dalle risorse disponibili a livello locale e dall’organizzazione sanitaria. Una votazione tra i membri della TF (N=17) sul percorso preferito ha dato 9 voti per il percorso 1 e 4 voti sia per il percorso 2 che per il percorso 3. Mentre la maggioranza dei membri della TF ha riconosciuto l’interesse dell’uso della FeNO come supporto alla diagnosi di asma, la soglia migliore per la FeNO è stata discussa e sottoposta a votazione scritta dopo che ogni membro aveva ricevuto le tabelle GRADE. La soglia di 50 ppb ha ricevuto 10 voti e quella di 40 ppb 5 voti. Due membri della TF non hanno potuto partecipare. La variabilità del PEF viene valutata in un periodo di due settimane.

Conclusioni
ll compito di questa TF era quello di produrre una linea guida pragmatica per i medici che si concentrasse sulla migliore strategia attuale per fare una diagnosi sicura di asma.

Gli estensori di queste linee guida hanno sottolineato la necessità di stabilire una diagnosi corretta di asma nei pazienti con sintomi suggestivi  di  malattia e suffraga l’esecuzione della spirometria su una scala molto più ampia di quella attualmente praticata nelle cure primarie.

Quanto alla domanda se la misurazione del FeNO o il monitoraggio del PEF debbano essere implementati nelle cure primarie, in assenza di una significativa reversibilità dei broncodilatatori, ciò dipende dalla disponibilità e dall’accesso al broncodilatatore. Sia il test di broncoprovocazione diretto che quello indiretto rilevano l’iperreattività delle vie aeree in pazienti con sintomi, il che rende questi test ottimali per la diagnosi finale di asma nelle cure secondarie.

Il principale vantaggio di questa linea guida è che è stata sviluppata con il contributo dei pazienti, della European Lung Foundation, di medici generalisti e specialisti dell’assistenza primaria e secondaria e di infermieri specializzati in malattie respiratorie. A differenza delle linee guida GINA, è stato adottato un approccio metodologico utilizzando il sistema PICO e GRADE. In questo modo sono state generate e valutate le evidenze utilizzando rigorosi criteri di inclusione ed esclusione e poi utilizzando un quadro standardizzato di Evidence to Decision per formulare una raccomandazione. Il  gruppo GINA descrive il proprio documento come un “documento strategico” piuttosto che una linea guida, perché non ha adottato un approccio metodologico così rigoroso.

Un problema costante riscontrato dalla TF nelle domande PICO è stata la scarsità di studi ben disegnati e la difficoltà di definire un comparatore “gold reference standard” per confermare o confutare la domanda binaria “sì-no” “è asma?”.

È ormai sempre più riconosciuta l’eterogeneità e la complessità dell’asma e l’evidenza che, all’interno dell’ampia categoria diagnostica, sia possibile classificare ulteriormente i pazienti in gruppi distinti che hanno risposte diverse al trattamento e profili di rischio diversi.

Durante l’analisi della letteratura, la TF ha trovato diversi manoscritti che affrontavano la questione della fenotipizzazione dei pazienti con asma utilizzando i test discussi in precedenza.

Il fenotipo è definito come le “l’insieme delle proprietà osservabili di un organismo prodotte dalle interazioni tra il genotipo e l’ambiente”, che possono essere identificate dai biomarcatori discussi in questo documento e che possono avere un ruolo nella prognosi e nel processo decisionale terapeutico.

In questo contesto in rapida evoluzione e sulla base delle ricerche effettuate in letteratura, la TF sottolinea che nel prossimo futuro potrebbe essere necessario un approccio diagnostico più sfumato e individualizzato, per informare un’accurata pratica clinica prognostica e terapeutica.

Bibliografia
Louis R et al. European Respiratory Society Guidelines for the Diagnosis of Asthma in Adults. European Respiratory Journal 2022; DOI: 10.1183/13993003.01585-2021
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