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Tumore al retto: galunisertib efficace con la chemioterapia

Nei pazienti con cancro del retto localmente avanzato, buoni risultati con l'aggiunta alla chemioradioterapia neoadiuvante del farmaco sperimentale galunisertib

Nei pazienti con cancro del retto localmente avanzato, buoni risultati con l’aggiunta alla chemioradioterapia neoadiuvante del farmaco sperimentale galunisertib

Nei pazienti con cancro del retto localmente avanzato, l’aggiunta alla chemioradioterapia neoadiuvante del farmaco sperimentale galunisertib è stata associata a tassi di risposta migliorati rispetto ai dati storici, secondo i risultati dello studio di fase II ExIST pubblicato su The Lancet Oncology.

Il TGF-β è una citochina immunosoppressiva che è sovraregolata nel cancro del colon-retto. Il suo blocco ha migliorato la risposta alla chemioradioterapia nei modelli preclinici di adenocarcinoma colorettale. Obiettivo dello studio era testare l’ipotesi che l’aggiunta dell’inibitore della chinasi del recettore TGF-β di tipo I galunisertib alla chemioradioterapia neoadiuvante fosse in grado di migliorare i tassi di risposta patologica completa nei pazienti con cancro del retto localmente avanzato, hanno premesso gli autori.

Lo studio di fase II ExIST a singolo braccio è stato condotto in due centri medici a Portland da ottobre 2016 ad agosto 2000. I 38 pazienti arruolati (età mediana 51 anni, 68% uomini) avevano un adenocarcinoma rettale localmente avanzato non trattato in precedenza, di stadio IIA-IIIC o IV in base all’American Joint Committee on Cancer (AJCC) e un punteggio di 0-2 nella scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

I pazienti hanno completato due cicli di 14 giorni di galunisertib orale alla dose di 150 mg due volte al giorno, prima e durante la chemioradioterapia a base di 5-fluorouracile, per poi essere sottoposti alla valutazione della risposta da 5 a 9 settimane dopo.

I partecipanti con una risposta completa potevano scegliere la gestione non chirurgica e procedere con FOLFOX6 modificato (leucovorin endovenoso 400 mg/m2 al giorno 1, fluorouracile endovena 400 mg/m2 al giorno 1 e poi 2.400 mg/m2 nel corso di 46 ore, oxaliplatino endovenoso 85 mg/m2 al giorno 1) ogni 2 settimane per 8 cicli o CAPEOX (oxaliplatino endovenoso 130 mg/m2 al giorno 1, capecitabina orale 1.000 mg/m2 due volte alla settimana per 14 giorni) ogni 3 settimane per 4 cicli. I pazienti con risposta non completa sono stati sottoposti a resezione chirurgica.

Tassi di risposta migliorati con la terapia combinata
In un follow-up mediano di 27 mesi, 35 pazienti hanno completato la chemioradioterapia, 25 dei quali sono stati sottoposti a escissione mesorettale totale. Cinque di questi pazienti hanno avuto risposte patologiche complete. I restanti 10 pazienti sono stati sottoposti a trattamento non chirurgico con chemioterapia, tre dei quali alla fine hanno subito l’escissione mesorettale totale, con due che hanno ottenuto risposte patologiche complete. Dei restanti sette pazienti nel gruppo non chirurgico, cinque hanno avuto risposte cliniche complete dopo 1 anno dal completamento del trattamento

Nel complesso 12 pazienti hanno ottenuto una risposta completa con la terapia combinata (32%), superando i tassi di risposta storici osservati con la sola chemioradioterapia neoadiuvante (8-13%) e la soglia statistica predeterminata di significatività dello studio (un minimo di 10 pazienti con una risposta completa), hanno riferito l’autore senior Kristina Young e colleghi del Providence Cancer Institute di Portland, Oregon.

Al momento dell’analisi finale, la sopravvivenza globale mediana (OS) non è stata raggiunta, mentre il tasso di OS a 2 anni era del 97,4%. La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) non è stata raggiunta e il tasso di PFS a 2 anni era dell’81,5%.

«Considerata la scarsa tossicità, la breve durata della terapia e i buoni tassi di risposta, i nostri dati supportano ulteriori studi randomizzati sull’inibizione del TGF-β come modulatore dell’immunità tumorale per migliorare l’efficacia della radioterapia» hanno scritto.

Gli eventi avversi comuni di grado 3 durante il trattamento includevano diarrea nel 16% dei pazienti e tossicità ematologica nel 18%. Due pazienti hanno avuto eventi avversi di grado 4, uno correlato a diarrea e disidratazione indotte da chemioradioterapia e l’altro un evento ischemico intraoperatorio. Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.

Protocollo modificato per includere l’opzione non chirurgica
I ricercatori hanno fatto presente che, mentre il protocollo originale dello studio non consentiva la gestione non chirurgica dei pazienti, nel frattempo lo standard di cura si era evoluto per includere questo percorso. Di conseguenza il protocollo è stato modificato e ai partecipanti con risposte cliniche complete alla chemioradioterapia è stato consentito di procedere alla gestione non chirurgica e alla terapia neoadiuvante totale, se lo desideravano.

«È stato dimostrato che la conservazione degli organi migliora la qualità della vita rispetto all’escissione mesorettale totale, compreso lo stato di salute fisico, emotivo, cognitivo e globale, oltre a miglioramenti funzionali nella defecazione e nella funzione urinaria e sessuale» hanno scritto. «Pertanto non sorprende che molti pazienti abbiano espresso interesse per la gestione non chirurgica dopo che è diventata un’opzione percorribile».

Tuttavia Paul Romesser e Joshua Smith del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York City hanno suggerito in un commento di accompagnamento che la modifica del protocollo aveva sicuramente buone intenzioni, ma rende difficile da confrontare la valutazione dell’endpoint primario dello studio.

«Perché la chemioterapia di consolidamento è stata offerta solo ai soggetti con una risposta clinica completa dopo la chemioradioterapia di induzione e non a tutti i pazienti indipendentemente dalla risposta?» si sono chiesti, sottolineando che gli autori dello studio «in particolare non hanno presentato dati sugli esiti dei pazienti prima e dopo questo emendamento per valutarne l’effetto sugli endpoint descritti».

Hanno infine sottolineato che i risultati di sicurezza sono rassicuranti in merito alla gestione sia chirurgica che non, osservando che nonostante queste limitazioni nella progettazione e nell’esecuzione del protocollo, «lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, fornendo alcune giustificazioni condurre uno studio di fase II più ampio e randomizzato».

Bibliografia

Yamazaki T et al. Galunisertib plus neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer: a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2022.
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Romesser PB, Smith JJ. Inhibiting TGF-β to increase response rates to chemoradiotherapy in rectal cancer. Lancet Oncol 2022.
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