Nei pazienti con poliposi adenomatosa familiare, l’uso di erlotinib ha portato a una riduzione di circa il 30% dei polipi duodenali
Nei pazienti con poliposi adenomatosa familiare, l’uso dell’inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico erlotinib ha portato a una riduzione di circa il 30% dei polipi duodenali dopo 6 mesi di trattamento settimanale, come emerso dai risultati di uno studio clinico di fase II pubblicato sulla rivista GUT.
La poliposi adenomatosa familiare (FAP) è una sindrome tumorale genetica autosomica dominante causata da mutazioni nel gene APC (adenomatous polyposis of colon). Nella sua forma classica la malattia è caratterizzata dallo sviluppo progressivo di centinaia/migliaia di polipi adenomatosi nel colon-retto e da un rischio quasi del 100% di sviluppare cancro del colon-retto se non trattata. Una volta che il carico di poliposi colorettale è oltre la gestione endoscopica, lo standard di cura prevede la proctocolectomia o la colectomia (sub)totale. La poliposi del tratto gastrointestinale superiore si sviluppa nel duodeno in oltre l’80% dei pazienti con FAP, con tumori duodenali e periampollari che si verificano nel 5%-12% dei pazienti.
A differenza della malattia del colon-retto, gli attuali approcci per prevenire i carcinomi duodenali attraverso l’endoscopia (polipectomia duodenale, papillectomia) e/o la chirurgia (duodenectomia con risparmio del pancreas, pancreatoduodenectomia) non sono ottimali e possono essere associati a una morbilità significativa. Inoltre, gli interventi chirurgici per la poliposi duodenale comportano un rischio maggiore di mortalità e morbilità che possono influenzare notevolmente la qualità della vita. Vi è pertanto un bisogno urgente e insoddisfatto di migliori strategie di prevenzione del cancro, per ritardare o arrestare la carcinogenesi duodenale associata alla FAP, hanno premesso gli autori.
«Il percorso biologico che porta allo sviluppo di polipi e cancro del colon nei pazienti con FAP è lo stesso percorso biologico dei pazienti nella popolazione generale» ha affermato il primo autore dello studio Niloy Jewel Samadder della Mayo Clinic di Rochester, Minnesota. «Il nostro studio ha valutato l’opportunità di utilizzare agenti per la chemioprevenzione nei pazienti con FAP per inibire lo sviluppo di polipi precancerosi nell’intestino tenue e nel colon-retto».
In uno studio precedente i ricercatori avevano scoperto che la combinazione dell’inibitore della COX-2 sulindac (150 mg due volte al giorno) ed erlotinib (75 mg al giorno) aveva ridotto la quantità carico di polipi duodenali. Tuttavia la strategia a due farmaci è stata associata a un tasso di eventi avversi relativamente alto, che può limitarne l’uso per la chemioprevenzione.
Valutazione di erlotinib in monosomministrazione settimanale
Il nuovo trial di fase II ha valutato se il profilo eventi avversi legato a erlotinib potesse essere migliorato adottando uno schema dosaggio in monosomministrazione settimanale, ottenendo comunque una contemporanea riduzione del numero di polipi.
Nello studio multicentrico a braccio singolo, 46 adulti con FAP (età media 44 anni, 48% donne) hanno assunto 350 mg di erlotinib per via orale una volta alla settimana per 6 mesi. Tutti i partecipanti tranne quattro hanno completato i 6 mesi previsti dal disegno.
Riduzione significativa del carico di polipi duodenali
Al termine dei 6 mesi il carico di polipi duodenali si è ridotto significativamente, mediamente del 29,6% (P<0,0001), nei pazienti con polipi duodenali di stadio 2 o 3 di Spigelman. Dopo 6 mesi di trattamento con erlotinib è diminuito anche il numero di polipi gastrointestinali (un risultato secondario), con una riduzione mediana del 30,8% (P=0,0256).
«Anche se solo nel 12% dei pazienti si è verificata una diminuzione dello stadio di Spigelman da 3 a 2 associato alla terapia, la maggior parte (86%) presentava una malattia stabile durante il trattamento» hanno riferito gli autori.
Anche se questo regime di somministrazione è stato generalmente ben tollerato, nel 72% dei pazienti sono stati segnalati eventi avversi di grado 2 o 3 e due soggetti hanno subito una tossicità di grado 3. Inoltre il tasso di eventi effetti collaterali era significativamente superiore alla previsione di nessun evento avverso nel 50% dei partecipanti.
Quattro soggetti si sono ritirati dallo studio per via delle reazioni avverse indotte dalla terapia, tra cui rash acneiforme di grado 3, infezioni di grado 2 (malattia della mano, afta epizootica), fatigue di grado 1 e rash acneiforme di grado 1. Non sono stati segnalati eventi avversi di grado 4.
Il più frequente è stato un rash simil-acneiforme indotto da erlotinib, che si è verificato nel 56,5% dei pazienti, gestito con cortisone topico e/o clindamicina. Ulteriori effetti collaterali indotti dal farmaco includevano mucosite orale (6,5%), diarrea (50%) e nausea (26,1%).
«Se questi risultati saranno confermati ed estesi nelle ricerche future, questa strategia ha le potenzialità per avere un impatto sostanziale sulla pratica clinica, riducendo, ritardando o aumentando gli interventi endoscopici e chirurgici, e rappresentando una terapia cardine per la prevenzione del cancro duodenale in questa popolazione di pazienti ad alto rischio» hanno fatto presente gli autori.
«La FAP fa presagire una predisposizione ereditaria e sistemica al cancro e l’obiettivo finale dell’intervento preventivo è di evitare lo sviluppo di neoplasie, la necessità di un intervento chirurgico e il decesso, con un profilo accettabile di effetti collaterali» hanno concluso. «I risultati di questo studio di fase II supportano ulteriori trial con erlotinib in qualità di agente preventivo efficace e accettabile per la poliposi gastrointestinale associata alla FAP».
Bibliografia
Samadder NJ et al. Phase II trial of weekly erlotinib dosing to reduce duodenal polyp burden associated with familial adenomatous polyposis. Gut. 2022 May 30;gutjnl-2021-326532.