Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato: dati preliminari incoraggianti delle combinazioni a base di datopotamab deruxtecan
Nei pazienti con carcinoma polmonare cellulare non a piccole cellule in stadio avanzato o metastatico e senza alterazioni genomiche sfruttabili per guidare la terapia, datopotamab deruxtecan in combinazione con pembrolizumab, con o senza chemioterapia al platino, ha dimostrato un’attività clinica promettente e un profilo di tollerabilità accettabile. I risultati iniziali dello studio di fase Ib TROPION-Lung02 sono stati presentati al congresso dell’International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) 2022.
Il carcinoma polmonare cellulare non a piccole cellule (NSCLC) viene diagnosticato in uno stadio avanzato in quasi il 50% dei pazienti e spesso ha una prognosi sfavorevole, con esiti in peggioramento dopo ogni successiva linea di terapia. Anche se l’introduzione di trattamenti mirati e degli inibitori del checkpoint ha migliorato negli ultimi anni i risultati per i pazienti in stadio avanzato, la maggior parte dei tumori non presenta alterazioni genomiche note che possano essere utilizzate per guidare la terapia.
L’attuale standard di cura nel trattamento di prima linea in assenza di alterazioni genomiche utilizzabili prevede l’immunoterapia con o senza chemioterapia a base di platino, basata sull’espressione di PD-L1. Sebbene queste terapie possano migliorare la sopravvivenza, almeno il 40-60% dei tumori non risponde al trattamento iniziale e la malattia continua a progredire, sottolineando la necessità di nuovi approcci e di opzioni terapeutiche.
Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd), sviluppato in collaborazione da Daiichi Sankyo e AstraZeneca, è un anticorpo monoclonale coniugato (ADC) sperimentale anti-TROP2 (antigene 2 della superficie cellulare dei trofoblasti), una glicoproteina transmembrana che è presente in tutti i tipi di cancro del polmone e più frequentemente nell’adenocarcinoma e nel carcinoma a cellule squamose, le due forme più comuni di tumori polmonari non a piccole cellule, ed è sovraespressa in diversi tipi di tumori solidi. È composto da un anticorpo monoclonale umanizzato anti-TROP2, sviluppato in collaborazione con la Sapporo Medical University, collegato all’inibitore citotossico della topoisomerasi I, un derivato dell’exatecan, tramite un linker scindibile a base di tetrapeptidi. Non esistono terapie approvate mirate a TROP2 per il cancro del polmone.
Il trial TROPION-Lung02
Si tratta di uno studio globale di fase Ib, in aperto, attualmente in corso, in sei coorti, che valuta la sicurezza e l’efficacia di datopotamab deruxtecan a due livelli di dosaggio (4 mg/kg e 6 mg/kg) in combinazione con pembrolizumab (200 mg), con o senza quattro cicli di chemioterapia al platino (carboplatino o cisplatino), in pazienti con NSCLC avanzato o metastatico, sia non trattati in precedenza che pretrattati e senza alterazioni genomiche sfruttabili (come EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET, MET o altre alterazioni note) .
Gli endpoint primari sono le tossicità dose-limitanti (DLT) e gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE). Gli endpoint secondari includono il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS), la farmacocinetica e lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco per i due agenti.
I pazienti sottoposti a datopotamab deruxtecan in associazione con pembrolizumab (terapia con doppietta) erano stati precedentemente trattati con una linea mediana di terapia, inclusa la chemioterapia al platino (60%) e l’immunoterapia (30%). Nella coorte trattata con datopotamab deruxtecan in associazione con pembrolizumab e chemioterapia con platino (terapia con tripletta), i pazienti hanno precedentemente ricevuto chemioterapia al platino (35%) e immunoterapia (38%).
La combinazione a base di datopotamab deruxtecan come terapia di prima linea ha interessato rispettivamente il 33% e il 63% dei pazienti nelle coorti trattate con doppietta o tripletta. A partire dal cut-off dei dati del 2 maggio 2022, sono rimasti in terapia con i due regimi rispettivamente il 53% e il 77% dei partecipanti.
Attività clinica promettente
Un’analisi ad interim di TROPION-Lung02 ha mostrato una ORR del 37% (follow-up mediano di 6,5 mesi) su 38 pazienti sottoposti alla doppietta e del 41% (follow-up mediano di 4,4 mesi) su 37 pazienti trattati con la tripletta. È stato rilevato un tasso di controllo della malattia (DCR, disease control rate) dell’84% con entrambi i trattamenti nella popolazione complessiva dello studio, che comprendeva pazienti sia in prima che in seconda linea di trattamento.
Nei soggetti non trattati in precedenza la ORR è stata del 62% con la doppietta e del 50% con la tripletta. Ci sono state otto risposte parziali (PR) nel gruppo con due farmaci e 10 (tre in attesa di conferma) nel gruppo con tre farmaci. È stato osservato un DCR del 100% con la doppietta e del 90% con la tripletta.
«Molti pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato presentano ancora una progressione della malattia dopo il trattamento iniziale, sottolineando la necessità di nuovi approcci terapeutici» ha affermato Benjamin Philip Levy, Direttore dell’oncologia medica presso il Johns Hopkins Sidney Kimmel Cancer Center del Sibley Memorial Hospital e Professore Associato di Oncologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine. «I risultati iniziali di TROPION-Lung02 sono incoraggianti per sicurezza ed efficacia quando si combinano datopotamab deruxtecan e pembrolizumab con o senza chemioterapia al platino e giustificano ulteriori studi nel setting metastatico di prima linea».
Accettabile profilo di sicurezza e tollerabilità
Le associazioni con datopotamab deruxtecan hanno dimostrato un profilo di sicurezza tollerabile, che supporta un’ulteriore valutazione negli studi in corso. I TEAE di grado 3 o superiore si sono verificati rispettivamente nel 40% e nel 60% dei pazienti nelle coorti doppietta e tripletta. I più frequenti di qualsiasi grado sono stati stomatite (rispettivamente 56% e 29%), nausea (41% e 48%), riduzione dell’appetito (28% e 38%), fatigue (25% e 36%) e anemia (16% e 36%).
Si sono verificati quattro eventi di malattia polmonare interstiziale (ILD) valutati come correlati al farmaco da un comitato di aggiudicazione indipendente in entrambe le coorti, due giudicati di grado 1/2 e due giudicati di grado 3, mentre nessun evento ILD di grado 4 o 5 è stato considerato correlato al farmaco. Si sono verificati tre decessi (due all’interno della coorte doppietta e uno nella coorte tripletta), nessuno dei quali è stato considerato correlato al farmaco. L’interruzione del trattamento a causa di eventi avversi si è verificata in meno del 21% dei pazienti e la sospensione di datopotamab deruxtecan nel 13%.
Già avviato un trial di fase III su NSCLC
Il programma di sviluppo di datopotamab deruxtecan, TROPION, è in corso a livello globale e prevede studi per valutarne l’efficacia e la sicurezza del farmaco sperimentale su più tumori solidi, tra cui carcinoma mammario triplo negativo, carcinoma mammario HR positivo/HER2 negativo, NSCLC, carcinoma polmonare a piccole cellule, cancro uroteliale, gastrico ed esofageo. Sono in corso anche trial in combinazione con altri trattamenti antitumorali, come l’immunoterapia.
I risultati di TROPION-Lung02 supportano l’avvio dello studio di fase III TROPION-Lung08, che sta attualmente arruolando pazienti non trattati in precedenza con NSCLC avanzato o metastatico con punteggio PD-L1 elevato, senza alterazioni genomiche note che possano guidare la terapia, per valutare la sicurezza e l’efficacia di datopotamab deruxtecan in associazione con pembrolizumab rispetto a pembrolizumab da solo.