Gotta: incremento dei tassi di risposta alla terapia del 32% quando si aggiunge metotressato al trattamento con pegloticasi
Nei pazienti affetti da gotta non controllata, si è avuto un incremento dei tassi di risposta alla terapia del 32% quando si aggiunge metotressato al trattamento con pegloticasi rispetto a pegloticasi e placebo. Inoltre, il vantaggio della terapia di combinazione rispetto alla sola monoterapia con pegloticasi è risultato associato anche ad un miglior profilo di safety.
Questi i risultati di MIRROR, uno studio clinico di fase 4, presentati in occasione del Congresso annuale EULAR.
I presupposti dell’impiego di metotressato
I farmaci ipouricemizzanti rappresentano il caposaldo del trattamento della gotta, anche se ci sono pazienti che non rispondono a questi farmaci per os. Questi pazienti sono particolarmente difficili da trattare, in quanto presentano molte disabilità fisiche, molte comorbilità e una cattiva qualità della vita.
Le opzioni di trattamento specifiche per questi pazienti sono tuttora limitate. Una delle poche alternative terapeutiche è rappresentata da pegloticasi, un farmaco contenente l’enzima uricasi, che scinde l’acido urico producendo allontoina, un prodotto maggiormente idrosolubile che viene escreto a livello renale mediante l’urina, Ciò comporta la riduzione dell’uricemia che, quando scende sotto la soglia dei 6 mg/dl, comporta lo scioglimento dei cristalli intra-articolari e la riduzione di volume dei depositi tofacei.
Per quanto il trattamento con pegloticasi sia efficace, gli studi clinici finora condotti hanno mostrato che solo il 42% dei pazienti è in grado di mantenere i livelli di uricemia al di sotto di 6 mg/ml a sei mesi di trattamento con questo farmaco, con un 26% di pazienti che va incontro a reazioni da infusione in assenza di monitoraggio di acido urico durante il trattamento. Tanto la perdita di efficacia quanto le reazioni di infusione sono state attribuite allo sviluppo di anticorpi anti farmaco che accelerano la clearance di pegloticasi.
Dato che le opzioni di trattamento per i pazienti con gotta non controllata sono limitate, alcuni clinici hanno somministrato, in concomitanza con pegloticasi, farmaci immunomodulatori allo scopo di prevenire la formazione di anticorpi anti farmaco e aumentare la persistenza dell’efficacia della pegloticasi, in maniera simile a quanto è stato fatto per altre condizioni reumatologiche trattate con farmaci biologici.
Alcune casistiche suffragano l’utilizzo dei farmaci immunomodulatori (MTX, azatioprina, leflunomide e ciclosporina) insieme a pegloticasi.
Di qui il nuovo studio che ha analizzato l’efficacia e la sicurezza della terapia di combinazione con MTX e pegloticasi in pazienti con gotta non controllata.
Disegno dello studio
Il trial MIRROR ha incluso 152 pazienti che sino trattati inizialmente con MTX al dosaggio settimanale di 15 mg per 2 settimane prima di essere randomizzati, secondo uno schema 2:1, a continuare il trattamento con il farmaco in questione per iniziare, successivamente, un trattamento endovena con pegloticasi o un trattamento con pegloticasi e placebo.
La posologia di somministrazione di pegloticasi si basava su un dosaggio pari a 8 mg ogni due settimane.
Il protocollo dello studio prevedeva una durata del trattamento per un anno, mentre l’endpoint primario valutato è stato quello della risposta uricemica a 6 mesi (uricemia inferiore a 6 mg/dl per almeno l’80% del tempo compreso tra le settimane 20 e 24).
La fase pre-randomizzazione del trial, a base di MTX, trovava la sua giustificazione con il proposito dei ricercatori di valutare preliminarmente la tollerabilità dei pazienti a questo trattamento.
Tra i criteri di esclusione dallo studio vi erano la presenza di controindicazioni all’impiego di MTX, l’impiego di farmaci immunosoppressori, il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi e la presenza di alterazioni renali (tasso stimato di filtrazione glomerulare inferiore a 40 ml/min/1.73 m2).
I pazienti dello studio avevano un’età media di 54%, in prevalenza di sesso maschile (84%) e di etnia Caucasica (69%).
La durata media della gotta era stimata in 14 anni, con una percentuale di pazienti superiore al 74% che presentava formazioni tofacee allo screening ed un numero di episodi di recidiva occorsi nel corso dell’anno precedente all’inizio dello studio pari a 10-11.
I livelli di uricemia iniziali erano pari, in media, a 9 mg/dl.
Risultati principali
Il 71% dei pazienti pre-trattati con MTX e, successivamente, randomizzati a trattamento con MTX e pegloticasi, hanno raggiunto livelli di uricemia inferiori a 6 mg/dl per più dell’80% del tempo di osservazione nel corso delle settimane 20-24.
Per contro, solo il 39% dei pazienti trattati con pegloticasi e placebo ha soddisfatto l’endpoint primario (p<0,0001).
Nel dettaglio, la ragione principale di interruzione del trattamento assegnato dalla randomizzazione era data dalla mancanza di efficacia (27% e 61% dei casi, rispettivamente), definita in base all’osservazione di livelli di uricemia superiori a 6 mg/dl in due visite di controllo consecutive.
La mediana del tempo di abbandono del trattamento assegnato dalla randomizzazione è stata pari a 69 giorni nei pazienti del braccio di trattamento placebo, mentre non è risultata stimabile nel braccio di trattamento MTX.
Non solo: la variazione media dei livelli di uricemia fino a 24 settimane è risultata maggiore nel braccio di trattamento MTX rispetto al braccio di trattamento placebo (7,66 e 5,23 mg/dl, rispettivamente), per una differenza media statisticamente significativa pari a 2,43 mg/dl.
Da ultimo, è stata documentata una rilevante risoluzione dei depositi tofacei: la risoluzione completa dei tofi è stata rilevata nel 34,6% dei pazienti trattati con MTX vs. 13,8% dei pazienti trattati con pegloticasi.
Safety
Nel corso delle prime 24 settimane di trattamento, l’81,3% dei pazienti trattati con MTX e pegloticasi vs. il 95,9% di quelli trattati con placebo e pegloticasi ha sperimentato almeno un evento avverso.
Le recidive di gotta sono state riferite dal 66,7% dei pazienti trattati con MTX e pegloticasi rispetto al 69,4% dei pazienti trattati con placebo e pegloticasi.
Le reazioni di infusione sono risultate maggiormente frequenti tra i pazienti trattati con placebo e pegloticasi rispetto a quanto osservato nei pazienti trattati con MTX e pegloticasi (30,6% vs 3,1% più anafilassi nelll’1% dei casi, rispettivamente).
Nel complesso, dunque, l’aggiunta di MTX non ha aumentato il rischio di eventi avversi in generale.
Considerazioni conclusive
I risultati dello studio hanno confermato l’efficacia di pegloticasi nel ridurre in maniera rilevante l’uricemia nei pazienti con gotta cronicizzata che non hanno, praticamente, altre opzioni di trattamento. La co-somministrazione di MTX ha aumentato in modo significativo il tasso di risposta a pegloticasi, rispetto alla monoterapia con questa molecola.
Il significato clinico di questi risultati è che, in attesa di studi di conferma aggiuntivi (trial clinici randomizzati), i pazienti in terapia con pegloticasi per gotta cronicizzata, in assenza di altre opzioni di trattamento, dovrebbero essere presi in considerazione per la co-somministrazione con MTX per migliorare i tassi di risposta.
inoltre, lo studio suffraga anche l’ipotesi secondo la quale l’immunomodulazione – con MTX ma anche con altri farmaci – potrebbe rendere possibile il raggiungimento di outcome migliori nei pazienti trattati con pegloticasi. Ciò è importante alla luce dei dubbi sollevati dai nefrologi sulla sicurezza renale di MTX nei pazienti sottoposti a trattamento combinato, anche se è stato ricordato dai ricercatori che non sono stati necessari aggiustamenti della posologia di questo farmaco nel corso del trial.
Bibliografia
Botson J et al. A randomized, double blind placebo controlled, multicenter, study of methotrexate combined with pegloticase in patients with uncontrolled gout. Presented at: EULAR Congress 2022; June 1-4, 2022; Copenhagen, Denmark. Abstract OP0171.