Vasculiti ANCA-associate: avacopan agisce efficacemente sulle recidive secondo nuovi dati da analisi post-hoc studio ADVOCATE
Nel corso del congresso annuale EULAR, sono stata presentati i risultati di due analisi post-hoc dello studio registrativo ADVOCATE sull’impiego di avacopan nelle vasculiti ANCA-associate – poliangite granulomatosa severa attiva (GPA) e poliangite microscopica (MPA) in particolare – in combinazione con un regime di trattamento a base di rituximab o ciclofosfamide.
I risultati di queste analisi hanno mostrato la capacità del farmaco di portare alla remissione un numero maggiore di pazienti rispetto al gruppo di controllo e di prolungare il permanere di questi pazienti in uno stato libero da recidive.
Tali risultati suffragano i benefici del trattamento, approvato questo inverno da parte dalla Ue, in combinazione con un regime di trattamento a base di rituximab o ciclofosfamide, nel trattamento di pazienti adulti con poliangite granulomatosa severa attiva (GPA) o con poliangite microscopica (MPA); le due principali forme di vasculiti ANCA-associate.
Informazioni su avacopan
Avacopan è il primo farmaco orale approvato nel trattamento di due forme di vasculite ANCA-associata. Dal punto di vista farmacologico, è una “small molecule” somministrabile per via orale, rappresentate first-in-class della classe degli inibitori selettivi del recettore C5aR1 della proteina del complemento C5a.
Tramite il blocco di questo recettore per il frammento C5a, presente sulle cellule infiammatorie (es: neutrofili), avacopan blocca la capacità di queste cellule di indurre danno in risposta all’attivazione di C5a, che funge notoriamente da driver infiammatorio.
Al contempo, l’inibizione selettiva di C5aR1 da parte di avacopan fa sì che vengano preservati i benefici del pathway mediato da C5a mediante il recettore C5L2.
Benchè approvata negli Usa prima che nella Ue (ottobre 2021 e febbraio 2022) la molecola compare per la prima volta come opzione terapeutica disponibile nelle recenti raccomandazioni EULAR per la gestione delle vasculiti ANCA-associate, presentate nel corso dell’edizione annuale del Congresso della società scientifica paneuropea e internazionale.
Lo studio ADVOCATE e gli obiettivi dell’analisi post-hoc
L’approvazione Ue di avacopan nelle vasculiti ANCA-associate poggia sui risultati dello studio registrativo di fase 3 ADVOCATE, condotto in 331 pazienti di 20 paesi diversi, che ha messo a confronto un regime di trattamento a base di avacopan in aggiunta allo standard terapeutico con l’impiego di dosi elevate di glucocorticoidi.
Lo studio ha centrato i suoi endpoint primari (remissione di malattia a 26 settimane e remissione sostenuta ad un anno, sulla base del punteggio BVAS (the Birmingham Vasculitis Activity Score), dimostrandosi superiore allo standard terapeutico ad un anno.
Al fine di caratterizzare ulteriormente l’efficacia del trattamento, è stata presentate nel corso del Congresso EULAR un’analisi post-hoc aggiuntiva che ha messo a confronto avacopan con prednisone per valutare: 1) il fallimento terapeutico derivante dal mancato raggiungimento della remissione; 2) la frequenza di recidive di malattia dopo raggiungimento della remissione.
Disegno dello studio
Nello studio ADVOCATE, un trial clinico randomizzato e controllato in doppio cieco, i pazienti inclusi con vasculite ANCA-associata (di nuove insorgenza o malattia recidivante) erano stati randomizzati a trattamento con avacopan 30 mg bis die o a prednisone (a dosi progressivamente decrescenti) per 20 settimane. La terapia di background era costituita dall’impiego di ciclofosfamide (per os o endovena), seguita da azatioprina orale, oppure da rituximab endovena a cadenza mensile.
Nelle analisi post-hoc presentate al Congresso, la remissione era definita come il primo timepoint corrispondente al raggiungimento del punteggio di attività di malattia (BVAS= the Birmingham Vasculitis Activity Score) pari a zero. La recidiva, invece, era definita come peggioramento di malattia, dopo aver precedentemente raggiunto la remissione, coinvolgente uno o più item principali o tre o più item minori del punteggio BVAS, oppure uno o due item minori del punteggio BVAS registrati in concomitanza con due visite mediche consecutive.
Le due analisi post-hoc del trial, effettuate in base ai dati dei pazienti dello studio nella popolazione intent-to-treat hanno esaminato: 1) la proporzione di pazienti che ha fallito l’obiettivo del raggiungimento della remissione, o che ha raggiunto la remissione per andare successivamente incontro a recidiva di malattia dopo il raggiungimento della remissione 2) il tempo libero da recidive.
Nei pazienti che avevano raggiunto la remissione, è stato calcolato il tempo libero da recidive come numero di giorni trascorsi dalla remissione iniziale al manifestarsi del primo episodio di recidiva. Nei pazienti che avevano mancato l’obiettivo della remissione, invece, si è assunto che il tempo libero da recidive fosse pari ad un giorno (remissione e recidiva occorsi nello stesso giorno).
I dati dei pazienti che non recidivavano sono stati esclusi dalla valutazione al tempo dell’ultima valutazione del punteggio BVAS di attività di malattia.
Risultati principali
Le caratteristiche iniziali e il tempo al raggiungimento della remissione iniziale erano simili tra i gruppi in studio, con un’incidenza del punteggio BVAS=0 in ciascuno dei timepoint considerati pressochè sovrapponibile in entrambi i gruppi di trattamento (158 avacopan, 157 prednisone).
Nella prima analisi di sensitività è emerso che il gruppo avacopan mostrava una riduzione della proporzioni di pazienti che aveva mancato l’obiettivo del raggiungimento della remissione, o che era andato incontro a recidiva dopo remissione di malattia, rispetto al gruppo prednisone (24 [14,5% vs 40 [24,4%], p=0,011).
Nella seconda analisi di sensitività, che ha incluso tutti i pazienti del trial, è emerso che l’ hazard ratio del tempo libero da recidive per avacopan vs. prednisone era pari a 0,57 (IC95%= 0,35-0,96; p=0,029).
Riassumendo
In conclusione, nello studio ADVOCATE sulle vasculiti ANCA-associate, un numero maggiore di pazienti del gruppo avacopan ha raggiunto la remissione rispetto ai pazienti del gruppo prednisone, mentre un numero minore di pazienti del gruppo avacopan è andato incontro a recidiva di malattia dopo raggiungimento della remissione.
Inoltre, i pazienti trattati con avacopan si caratterizzavano per un tempo libero da recidive più lungo rispetto al gruppo di confronto.
Pertanto, i risultati di questa analisi post-hoc di sensitività forniscono ulteriori evidenza a favore dell’efficacia di avacopan nel trattamento delle vasculiti ANCA-associate.
Bibliografia
Merkel PA et al. Effect of avacopan on relapse rates and relapse-free time in patients with anca-associated vasculitis, results of the phase 3 advocate study. Presented al EULAR 2022; abstract OP0180