Tumori solidi che presentano un gene di fusione NTRK: nuovi dati di efficacia e sicurezza sulla terapia con larotrectinib
I risultati di sei distinte analisi ampliate di larotrectinib presentate all’ASCO, inibitore di TRK altamente specifico, ribadiscono il beneficio clinico prolungato nei pazienti con tumori solidi che presentano un gene di fusione NTRK (chiamati anche tumori con fusione TRK) in diversi tipi di tumori e di età. Le analisi comprendono i dati di efficacia e sicurezza da un’analisi aggregata integrata e un dataset ampliato di 244 adulti e bambini in 25 diversi tipi di tumore e un’analisi di sottogruppo separata di 94 bambini con tumori solidi con fusione TRK con un’età mediana di 2,2 anni.
Larotrectinib, un inibitore di TRK first-in-class, è stato disegnato esclusivamente per trattare tumori che presentano un gene di fusione del recettore della tirosin-chinasi neurotrofica. Il farmaco ha dimostrato elevati tassi di risposta e risposte durature in un periodo di oltre quattro anni, nei pazienti adulti e pediatrici affetti da tumore con fusione TRK, inclusi i tumori del sistema nervoso centrale (SNC). Larotrectinib dispone del più ampio dataset e del follow-up più lungo rispetto ad ogni altro inibitore TRK.
Entrambi i dataset ad un follow-up maggiore continuano a dimostrare che larotrectinib offre risposte rapide e durature, un beneficio di sopravvivenza prolungato, e un profilo di sicurezza favorevole nei pazienti con tumori solidi con fusione TRK. La potente efficacia e i benefici di sicurezza del trattamento con larotrectinib vengono inoltre confermati in una coorte estesa di pazienti con tumore del polmone con fusione TRK, compresi quelli con metastasi al sistema nervoso centrale (CNS). Una specifica analisi di sottogruppo degli adulti e dei bambini con tumori primitivi del sistema nervoso centrale con fusione TRK mostra che larotrectinib raggiunge un elevato tasso di controllo di malattia (DCR), risposte rapide e durature, e un profilo di sicurezza gestibile in questi pazienti.
L’aggiornamento dei dati della qualità di vita legati alla salute (HRQOL) dimostra che i pazienti con tumori solidi con fusione TRK trattati con larotrectinib continuano a mostrare miglioramenti rapidi e clinicamente significativi della qualità di vita. I risultati del confronto indiretto corretto in base all’appaiamento (MAIC) suggeriscono che i pazienti adulti con tumori solidi con fusione TRK trattati con larotrectinib mostrano una maggiore sopravvivenza globale rispetto ai pazienti trattati con lo standard di cura (SoC)..
Adulti e popolazione pediatrica (Abstract 3100)
In un dataset esteso, 244 pazienti adulti e pediatrici valutabili dei 260 con fusione TRK in 25 differenti tipi di tumori, sono stati analizzati con un follow-up prolungato (cut-off 20 luglio 2021). I risultati hanno confermato che larotrectinib ha continuato a dimostrare un’efficacia potente e un profilo di sicurezza favorevole. Gli sperimentatori hanno osservato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 69% (95% intervallo di confidenza [CI] 63–75), compreso il 26% (n=64) di risposte complete (CR). Il tempo mediano di risposta tra tutti i pazienti valutabili è stato 1,8 mesi (range: 0,9-16,2 mesi) e la durata della risposta (DoR) mediana è stata di 32,9 mesi (95% CI 27,3–41,7) al follow-up mediano di 28,3 mesi. La sopravvivenza globale mediana (OS) non è stata raggiunta al follow-up mediano di 32,2 mesi; il tasso di OS a 48 mesi è stato del 64% (95% CI 55–73). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 29,4 mesi (95% CI 19,3-34,3) al follow-up mediano di 29,3 mesi.
Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello della popolazione globale precedentemente riportato e non sono stati rilevati nuovi segnali di sicurezza. La maggior parte degli eventi avversi legati al trattamento (TRAEs) riportati è stato principalmente di Grado 1 o 2, con il 20% (n=50) dei pazienti che ha riportato TRAEs di Grado 3 o 4. Il 2% (n=5) dei pazienti ha interrotto la terapia con larotrectinib a causa degli eventi avversi legati alla terapia. Nell’analisi non sono stati inclusi i pazienti con metastasi cerebrali.
I dati del dataset integrato sono stati raccolti in tre studi clinici di larotrectinib (NCT02122913, NCT02576431 e NCT02637687) nei pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi con fusione TRK.
Popolazione pediatrica (Abstract 10030)
In un altro studio, gli sperimentatori hanno valutato l’ORR in 94 bambini <18 anni con età mediana di 2,2 anni (range: 0-18 anni) con tumori non SNC positivi alla fusione TRK in 6 tipi di neoplasie (data cut off: luglio 2021). Tra i pazienti valutabili (n=93) l’ORR è stato dell’84% (95% CI 75–91). La PFS mediana è stata di 37,4 mesi (95% CI 22–NE) al follow-up mediano di 21,2 mesi. La OS mediana non è stata raggiunta al follow-up mediano di 30,3 mesi. Il tempo mediano alla risposta è stato 1,8 mesi. La DoR mediana è stata 43,3 mesi (95% CI 23,4–NE) al follow-up mediano di 26,0 mesi con durata del trattamento da 1+ a 63+ mesi.
I TRAEs erano principalmente di Grado 1-2, mentre quelli di Grado 3-4 sono stati riportati nel 25% e 5% dei pazienti rispettivamente e 4 pazienti hanno interrotto il trattamento a causa dei TRAEs.
Tumore del polmone (Abstract 9024)
I dati di una coorte estesa (cut-off luglio 2021) di adulti con tumore del polmone avanzato con fusione TRK che avevano ricevuto una mediana di due precedenti terapie, hanno sottolineato le risposte rapide e durature di larotrectinib con un profilo di sicurezza favorevole a lungo termine e un beneficio di sopravvivenza prolungato. Nei 23 pazienti valutabili secondo un comitato di revisione indipendente (IRC), la ORR confermata è stata dell’83% (95% intervallo di confidenza [CI] 61–95), comprese 2 risposte complete (CR), 17 risposte parziali (PR) e 4 con malattia stabile (SD). Nei 10 pazienti valutabili con metastasi del SNC al basale, la ORR è stata dell’80% (95% CI 44–97). In tutti i pazienti, DoR e PFS mediane non sono state raggiunte; il follow-up mediano era 12,9 mesi e 14,6 mesi, rispettivamente. I tassi di DoR e PFS a 24 mesi sono stati del 72% e 67%, rispettivamente. I tassi di OS a 24 mesi e a 36 mesi sono stati entrambi del 72% al follow-up mediano di 12,9 mesi. Nei 10 pazienti valutabili con metastasi al SNC, i tassi di DoR, PFS,e OS a 12 mesi sono stati del 26%, 22%, e 78%, rispettivamente.
TRAEs erano principalmente di Grado 1-2 mentre quelli di Grado 3-4 sono stati osservati in 5 pazienti. Nessuno ha interrotto la terapia con larotrectinib a causa dei TRAEs. Questi dati sono stati valutati dallo sperimentatore e si riferiscono a pazienti arruolati in due studi clinici (NCT02576431, NCT02122913).
Sistema nervoso centrale (Abstract 2010)
Larotrectinib è stato valutato anche in un dataset esteso di 38 pazienti adulti e pediatrici (n=10 adulti, n=28 bambini) con tumori primitivi del SNC con fusione TRK. L’età mediana all’arruolamento era di 10,8 anni (range 1,3–79,0). La maggior parte dei pazienti (81%; n=31) con malattia misurabile al basale presentava una riduzione del tumore. La ORR nei pazienti valutabili (n=37) è stata del 30% (95% CI 16–47). Il DCR a 24 settimane è stato del 73% in tutti i pazienti (95% CI 56–86), del 68% nei pazienti con glioma di alto grado e dell’89% nei pazienti con glioma di basso grado. La PFS mediana è stata 16,5 mesi (95% CI 6,7–NE) al follow-up mediano di 27,4 mesi. La OS mediana non è stata raggiunta al follow-up mediano di 26,7 mesi. Il tasso di OS a 24 mesi è stato del 65%.
TRAEs sono stati osservati in 21 pazienti (55%) ed erano principalmente di Grado 1-2. Non sono stati riportati eventi avversi neurologici di Grado ≥3 legati al trattamento e non si sono verificate interruzioni della terapia a causa dei TRAEs. I dati sono stati raccolti in due studi clinici (NCT02637687, NCT02576431).
Qualità di vita (Abstract 6563)
Durante il meeting è stata inoltre presentata un’analisi aggiornata della qualità di vita legata alla salute in 113 adulti trattati con larotrectinib (cut-off luglio 2021). I dati sono stati raccolti in due studi clinici di larotrectinib NAVIGATE (NCT02576431), SCOUT (NCT02637687) utilizzando i questionari QLQ-C30, EQ-5D-5L di EORTC che sono stati analizzati in modo descrittivo e longitudinale. Entro luglio 2021, 113 pazienti adulti con tumore con fusione TRK avevano ricevuto larotrectinib e completato il questionario al basale (BL) e ≥ 1 post-BL.
La maggior parte dei pazienti presentava significativi miglioramenti clinici di HRQOL durante il trattamento. Questi miglioramenti (variazione rispetto al basale BL >0) si sono osservati dopo circa 2 mesi di trattamento nel 75% degli adulti. La durata media nei pazienti con un miglioramento continuo dei valori secondo QLQ-C30 GHS and EQ-5D-5L VASs di EORTC è stata di 12,5 mesi e 12,9 mesi, rispettivamente.
Confronto indiretto fra larotrectinib e lo standard di cura (Abstract 6597)
Il confronto indiretto corretto in base all’appaiamento (MAIC) dei dati dei pazienti con tumore con fusione TRK provenienti dagli studi clinici di larotrectinib con i dati aggregati pubblicati di standard di cura (SoC) dei pazienti con tumore con fusione TRK localmente avanzato o metastatico suggerisce che larotrectinib era associato ad un rischio di morte minore del 78% rispetto a SoC (HR corretto: 0.22 [95% CI: 0,09 – 0,54]; P=0.001).
L’unico endpoint analizzato era l’OS ed era definito come il tempo dalla diagnosi di malattia localmente avanzata/metastatica alla morte. Le analisi comprendevano un test di uguaglianza log-rank per stabilire la similarità di due gruppi prima del trattamento con larotrectinib e una previsione dell’effetto della terapia con larotrectinib vs. SoC. Sebbene i confronti tra studi siano soggetti a limitazioni, il MAIC è un metodo alternativo per analizzare dati comparativi quando uno studio controllato randomizzato /RCT non è disponibile o possibile, come nel caso dei tumori con fusione TRK, in parte per la rarità della malattia. MAIC presuppone che tutti i fattori prognostici osservati e non osservati siano bilanciati nell’analisi.
I pazienti (n=85 larotrectinib; n=28 SoC) sono stati abbinati in base alle caratteristiche disponibili al basale (es: positività a NTRK, età, ECOG, precedenti linee di terapia, stadio alla diagnosi e tipo di tumore). Prima dell’abbinamento, i pazienti eleggibili avevano un’età ³18 anni e dovevano aver ricevuto ≤4 linee precedenti di terapia. Dopo l’abbinamento, il test log-rank non rilevava differenze tra i due gruppi (P=0,26).
I dati individuali dei pazienti di tre studi clinici di larotrectinib (NCT02122913, NCT02637687, NCT02576431) sono stati paragonati ai dati aggregati pubblicati di SoC dei pazienti con tumori localmente avanzati/metastatici con fusione TRK, identificati nel database clinico-genomico di Flatiron Health/Foundation Medicine.
Tumori con fusione TRK
I tumori con fusione TRK si manifestano quando un gene NTRK si fonde con un altro gene non correlato, producendo una proteina TRK chimerica. Questa proteina alterata, o proteina di fusione TRK, diviene costitutivamente attiva o sovraespressa innescando la cascata del segnale. Le proteine di fusione TRK agiscono come driver oncogenici che promuovono la crescita e la sopravvivenza cellulare, portando al tumore con fusione TRK. Il tumore con fusione TRK non è ristretto a certi tipi di tessuto e può manifestarsi in ogni parte del corpo umano. Il tumore con fusione TRK si manifesta, con frequenza variabile, in diversi tumori solidi in età adulta e pediatrica, che includono tumori del polmone, tiroide, tratto gastrointestinale (colon, colangiocarcinoma, pancreas e appendice), sarcoma, tumori del SNC (glioma e glioblastoma), ghiandole salivari (carcinoma secretorio) e tumori pediatrici (fibrosarcoma infantile e sarcoma dei tessuti molli).