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Angina pectoris: arrivano nuovi dati su Diltiazem

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Nuovi risultati sulla terapia con Diltiazem nei pazienti con angina pectoris ma senza malattia coronarica ostruttiva (ANOCA)

I pazienti con angina pectoris ma senza malattia coronarica ostruttiva (ANOCA) non sembrano ottenere una riduzione della disfunzione vasomotoria coronarica durante l’assunzione del calcio-antagonista diltiazem né riisulterebbero miglioramenti dei sintomi o della qualità della vita. È quanto emerge dai dati dello studio EDIT-CMD, presentati all’American College of Cardiology 2022 (ACC22) scientific session e pubblicati contemporaneamente su “JACC: Cardiovascular Imaging”. Tuttavia, hanno rilevato i ricercatori, c’erano alcune differenze legate all’endotipo.

Fino al 40% dei pazienti sottoposti ad angiografia per dolore toracico stabile presentano ANOCA e, all’interno di questo sottogruppo, la disfunzione vasomotoria coronarica è la patologia sottostante per una quota compresa tra il 60% e il 90%. «I pazienti con ANOCA hanno una prognosi peggiore e una terapia adeguata è fondamentale» ha detto il primo autore Tijn P.J. Jansen, del Radboud University Medical Center di Nijmegen (Paesi Bassi).

Diltiazem è raccomandato dalle linee guida e spesso prescritto nell’ANOCA con sospetta disfunzione vasomotoria coronarica, ricordano Jansen e colleghi. «Tuttavia, negli studi che dimostrano il suo effetto risulta che questo gruppo di pazienti è carente».

Il test di funzionalità coronarica è il “gold standard” per diagnosticare tale disfunzione nell’ANOCA, sottolineano. Rilevante per i quesiti valutati in EDIT-CMD è anche lo studio CorMicA, che ha dimostrato come l’utilizzo di questi test per identificare l’endotipo – malattia microvascolare o vasospasmo – «consenta di prescrivere farmaci su misura che riducono l’angina e migliorano la qualità della vita». EDIT-CMD è il primo studio di adeguate dimensioni volto ad analizzare specificamente il diltiazem in questo contesto, scrivono i ricercatori.

L’importanza dei singoli endotipi per la definizione di terapie mirate
Lo studio EDIT-CMD in doppio cieco, controllato con placebo, ha arruolato 125 pazienti con ANOCA, definita come angina cronica almeno due volte alla settimana e senza CAD ostruttiva basata su angiografia invasiva o TC negli ultimi 5 anni. Tra questi, 85 pazienti eleggibili con disfunzione vasomotoria coronarica sono stati randomizzati a diltiazem o placebo per 6 settimane.

La loro età media era di 58 anni, circa un terzo erano maschi e circa un quinto dei pazienti aveva una storia di intervento coronarico percutaneo (PCI). Poco più della metà aveva angina grave (Canadian Cardiovascular Society [CCS] III/IV), e la maggior parte aveva angina a riposo e durante l’esercizio fisico.

Il test di funzionalità coronarica al basale e a 6 settimane ha esaminato i due principali endotipi di disfunzione vasomotoria. Lo spasmo dell’arteria coronaria (epicardico e microvascolare) è stato valutato utilizzando il test di provocazione dello spasmo con acetilcolina e la disfunzione microvascolare (riserva del flusso coronarico [CFR] e indice di resistenza microvascolare [IMR]) è stata valutata utilizzando il metodo di termodiluizione in bolo con adenosina.

All’interno del gruppo placebo, il 55% ha avuto spasmo epicardico e il 25% ha avuto spasmo microvascolare al basale, rispetto al 48% e al 25% nel gruppo diltiazem. La disfunzione microvascolare è stata osservata nel 73% dei pazienti trattati con placebo e nel 54% dei pazienti trattati con diltiazem.

L’endpoint primario del successo del trattamento, definito come normalizzazione di un endotipo anormale senza che l’endotipo normale diventasse anormale, era del 21% con diltiazem e del 29% con placebo. Per lo spasmo coronarico, in particolare, i tassi di successo del trattamento sono stati del 10% e dell’8%. I tassi erano del 24% e del 29% per la disfunzione microvascolare. Nessuna di queste differenze ha raggiunto la significatività statistica.

Tuttavia, ci sono stati alcuni segnali di beneficio per quanto riguarda il CFR al basale rispetto al follow-up, che è aumentato con il placebo e diminuito con diltiazem, mentre l’IMR è rimasto stabile. Inoltre, nei pazienti che hanno avuto spasmo epicardico al basale, il 47% di quelli trattati con diltiazem è passato a spasmo microvascolare o assente, rispetto a solo il 6% di quelli trattati con placebo (P = 0,006).

Mentre i risultati complessivi sono stati non incoraggianti, c’è ancora spazio per ulteriori ricerche e l’esperienza con i test di funzione coronarica ripetuta fornisce informazioni per futuri progetti di studio, ha osservato Tjin. «Sono necessari ampi studi sull’effetto della terapia medica sui singoli endotipi».

Le ragioni dell’uso consolidato dei calcio-antagonisti
Quando si trattano pazienti con ANOCA, la domanda da porsi è: “Cosa sta causando il dolore?” – ha affermato Y.S. Chandrashekhar, dell’Università del Minnesota di Duluth e caporedattore di “JACC: Cardiovascular Imaging”. Diltiazem sembrerebbe affrontare entrambi i possibili endotipi.

«La maggior parte dello spasmo è mediato attraverso un meccanismo che risponde ai calcio-antagonisti. E così, ecco perché per decenni è stato usato senza alcuna prova che funzioni, solo in base alla plausibilità biologica» ha affermato, aggiungendo che il diltiazem probabilmente ha anche senso nella malattia microvascolare, come un modo per migliorare il flusso sanguigno.

I risultati neutri di EDIT-CMD, quindi, sono stati una sorpresa, ha detto Chandrashekhar, «anche se si esaminano le sfumature, c’è stato qualche effetto sullo spasmo. Ma questo non si traduce, almeno in questo piccolo studio, in sollievo dai sintomi o qualità della vita o aspetti di questo genere».

Con una così lunga esperienza nell’uso di questo farmaco, tuttavia, alcuni medici continueranno a utilizzarlo, ha previsto. «È relativamente sicuro, non ha molti effetti collaterali» e alcuni pazienti possono effettivamente sentirsi meglio come risultato dell’assunzione. «Quindi ne vale la pena» ha aggiunto «perché il rischio del farmaco non è alto».

Il messaggio di EDIT-CMD sta nel sostenere la necessità di costruire una base di prove, senza limitarsi a dire che quelle attuali siano evidenti, ha osservato Chandrashekhar, il quale ha previsto che verrà prestata maggiore attenzione all’ANOCA grazie alla disponibilità di tecnologie di imaging per studiare più a fondo ciò che sta causando l’angina nei pazienti.

Bibliografia:
Jansen TPJ, Konst RE, de Vos A, et al. Efficacy of diltiazem to improve coronary vasomotor dysfunction in angina and nonobstructive coronary arteries (ANOCA): Results of the EDIT-CMD randomized clinical trial. J Am Coll Cardiol Img. 2022 Apr 2. doi: 10.1016/j.jcmg.2022.03.012. [Epub ahead of print] Link

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