Leucemia linfatica cronica: zanubrutinib si conferma superiore a ibrutinib in seconda linea secondo lo studio di fase III ALPINE
Con l’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) zanubrutinib si ottiene un tasso di risposta obiettiva (ORR) superiore rispetto all’inibitore di BTK di prima generazione ibrutinib nei pazienti con leucemia linfatica cronica o piccolo linfoma linfocitico ricaduti o refrattari. Il dato proviene dalla analisi finale della risposta dello studio di fase 3 ALPINE (NCT03734016), che ha quindi centrato il suo endpoint primario.
Al follow-up mediano di 24,2 mesi, si è stato ottenuto un ORR dell’80,4% nei pazienti trattati con zanubrutinib e del 72,9% in quelli trattati con ibrutinib (2-sided P = 0,0264). Inoltre, zanubrutinb si è dimostrato generalmente ben tollerato e ha mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità coerente con quello già riportat.
Lo studio ALPINE
Lo studio ALPINE è un trial randomizzato, in aperto, che ha arruolato 652 pazienti adulti con leucemia linfatica cronica o piccolo linfoma linfocitico recidivati o refrattari, che avevano ricevuto in precedenza almeno una terapia sistemica. Dei pazienti arruolati, 415 sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con zanubrutinib 160 mg due volte al giorno (207) oppure ibrutinib 420 mg una volta al giorno (208).
L’endpoint primario dello studio era l’ORR valutato dagli sperimentatori. Altri end point includevano la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da malattia (PFS), la sopravvivenza globale (OS), i risultati riportati dai pazienti, la fibrillazione atriale di qualsiasi grado e la sicurezza.
Le caratteristiche dei partecipanti al basale risultavano ben bilanciate tra i due bracci dello studio. Nei pazienti arruolati nel braccio sperimentale l’età mediana era di 67 anni e la maggior parte era di sesso maschile.
I risultati a un anno
I primi risultati di ORR sono stati presentati durante l’ultimo congresso della European Hematology Association (EHA) e hanno mostrato, con un cut-off dei dati di circa 12 mesi, un ORR del 78,3% con zanubrutinib (IC al 95% 72%-83,7%) contro 62,5% (IC al 95% 55,5%-69,1%) con ibrutinib.
Inoltre, quando gli autori hanno incluso nell’analisi dell’ORR anche i pazienti che hanno ottenuto una risposta parziale con linfocitosi, il beneficio di zanubrutinib è risultato ancora maggiore: 88,4% contro 81,3% con ibrutinib.
Inoltre, nel braccio trattato con zanubrutinib si è registrato un tasso di PFS a 12 mesi superiore rispetto a quello del braccio trattato con l’inibitore dei prima generazione ibrutinib: 94,9% contro 84,0% (HR 0,40; IC al 95% 0,23-0,69; P = 0,0007). I tassi di OS a 12 mesi, invece, sono risultati abbastanza simili nei due bracci, senza differenze significative: 97,0% contro 92,7% (HR 0,54; IC al 95% 0,25-1,16; P = 0,1081).
Meno fibrillazioni atriali con zanubrutinib
Sul fronte della sicurezza, con zanubrutinib si è osservato un tasso di fibrillazione e flutter atriali di qualsiasi grado più basso rispetto a ibrutinib. A un follow-up mediano di 24,2 mesi il tasso di fibrillazione atriale è risultato del 4,6% nel braccio trattato con zanubrutinib (15) contro 12,0% (39) nel braccio di confronto. Altre tossicità di particolare interesse sono state disturbi cardiaci, emorragie e ipertensione.
La sicurezza
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più comuni sono stati neutropenia (14,2% con zanubrutinib contro 13,9% con ibrutinib), ipertensione (rispettivamente, 12,7% contro 10,2%), polmonite (4% contro 7,4%), diminuzione della conta dei neutrofili (4,3% contro 4,0%) e polmonite da COVID-19 (4,3% contro 3,1%).
Tra i 324 pazienti nel braccio zanubrutinib il 13% ha interrotto il trattamento a causa della tossicità contro il 17,6% dei 324 pazienti del braccio ibrutinib.
I risultati dello studio ALPINE sono stati inclusi nel dossier di approvazione di zanubrutinib per il trattamento della leucemia linfatica cronica inviato agli enti regolatori di Stati Uniti, Unione europea e altri Paesi. Nel febbraio 2022, la Food and drug administration (Fda) e la European medicines agency hanno accettato la domanda approvazione e la decisione dell’Fda è attesa entro il 22 ottobre 2022.