Nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule metastatico, senza alterazioni dei geni EGFR/ALK, il trattamento di prima linea con l’anticorpo monoclonale  anti-PD-1 toripalimab più chemioterapia ha mostrato di migliorare in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla sola chemioterapia standard (più un placebo). Sono i risultati dello studio di fase 3 CHOICE-1, presentati di recente in occasione delle Virtual Plenary Series dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

I risultati dell’analisi finale della PFS evidenziano che toripalimab aggiunto alla chemioterapia standard ha ridotto del 51% il rischio di progressione della malattia o decess, rispetto alla sola chemioterapia, con una PFS mediana rispettivamente di 8,4 mesi e 5,6 mesi (HR 0,49; IC al 95% 0,39-0,61; two-sided P < 0,0001).

Inoltre, al cutoff dei dati del 31 ottobre 2021, i risultati dell’analisi ad interim della sopravvivenza globale (OS), hanno mostrato il raggiungimento della soglia di significatività statistica a favore del braccio sperimentale (HR 0,69; IC al 95% 0,52-0,92; P = 0,0099).

«L’aggiunta di toripalimab alla chemioterapia in pazienti naïve al trattamento con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, ha fornito risultati clinici superiori alla sola chemioterapia, con un profilo di sicurezza gestibile», ha dichiarato Jie Wang, del National Cancer Center e della Chinese Academy del Medical Sciences and Peking Union Medical College di Pechino, durante la presentazione dei dati al convegno. Inoltre, ha precisato, «Il beneficio di PFS e OS è stato osservato indipendentemente dal grado di espressione di PD-L1».

Lo studio CHOICE-1
Lo studio CHOICE (NCT03856411) è un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di toripalimab contro placebo in associazione alla chemioterapia standard di prima linea nei pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule avanzato naïve al trattamento, indipendentemente dall’istologia del tumore. Lo studio si propone inoltre di identificare i migliori biomarcatori predittivi.

I criteri di inclusione dello studio comprendevano una malattia in stadio IIIB o IV e il tumore non doveva presentare mutazioni EGFR sensibilizzanti o fusioni ALK. Inoltre, il performance status ECOG del paziente doveva essere 0 o 1 e dovevano essere disponibili campioni di tessuto nei quali si potesse valutare lespressione di PD-L1. L’aver ricevuto un trattamento precedente per la malattia localmente avanzata o metastatica rappresentava un criterio di esclusione.

Tra i fattori di stratificazione vi erano l’espressione di PD-L1 (espressione ≥1% contro <1% nelle cellule tumorali), l’essere o meno fumatore e l’istologia (non squamosa contro squamosa).

L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST versione 1.1, mentre gli endpoint secondari includevano l’OS, la PFS valutata in modo centralizzato da un comitato di revisori indipendenti in cieco, l’ORR, il tasso di controllo della malattia (DCR), il tempo di risposta (TTR) e la sicurezza.

Lo studio ha arruolato 456 pazienti che sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 2:1 al trattamento con toripalimab 240 mg per via endovenosa il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane, più pemetrexed e cisplatino o carboplatino per 4-6 cicli, seguiti da pemetrexed per i pazienti con istologia non squamosa o nab-paclitaxel più carboplatino in quelli con istologia squamosa per 4-6 cicli. I pazienti arruolati nel braccio di controllo hanno ricevuto gli stessi regimi di chemioterapia più un placebo. Il protocollo consentiva il passaggio al braccio trattato con toripalimab dei pazienti che a giudizio dello sperimentatore fossero andati incontro a una progressione di malattia con il placebo.

Le caratteristiche di base dei partecipanti erano ben bilanciate nei due bracci. Infatti, i pazienti nel gruppo toripalimab (309) e quelli nel braccio di controllo (156) per lo più erano maschi (79,9% contro 83,3%), avevano un ECOG performance status pari a 1 (78,6% contro 76,9%), presentavano un’espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali di almeno l’1% (65,0% contro 66,0%), ed erano fumatori abituali (68,9% contro 68,6%). Oltre il 50% presentava un’istologia non squamosa (52,4% contro 53,2%) e lo stato tumorale più comune al momento della diagnosi era una malattia in stadio IVA (45,6% contro 52,6%).

Tasso di PFS doppio aggiungendo toripalimab alla chemio
Il tasso di PFS a 12 mesi è risultato del 36,7% (IC al 95% 30,9%-42,5%) nel gruppo dei pazienti trattati con toripalimab rispetto al 17,2% (IC al 95% 11,4%-24,0%) nel braccio di controllo.

Inoltre, il trattamento con toripalimab ha mostrato di migliorare in modo significativo la PFS rispetto al placebo indipendentemente dall’espressione di PD-L1 (con PD-L1<1% HR 0,49 e P = 0,0001; con PD-L1≥1% HR 0,52 e P < 0,0001), dal carico mutazionale del tumore (con TMB ≥10 mutazioni/megabase HR 0,34 e P < 0,0001; con < 10 mutazioni/megabase HR 0,62 e P = 0,0011) e dall’istologia tumorale (con istologia non squamosa HR 0,48 e P < 0,0001; con istologia squamosa HR 0,49 e P < 0,0001).

Miglioramento del tasso di risposta e dell’OS con toripalimab
Nei pazienti trattati con toripalimab è stato osservato anche un miglioramento significativo dell’ORR rispetto ai controlli: 65,7% contro 46,2%; in entrambi i bracci si sono osservate solo risposte parziali (P < 0,0001).

Anche la durata mediana della risposta (DOR) è stata superiore nel braccio assegnato a toripalimab rispetto al braccio di controllo: 8,4 mesi contro 4,2 mesi; HR 0,38; P < 0,0001.

Inoltre, l’OS mediana nella popolazione Intention-to-treat (ITT) non è stata raggiunta nel braccio toripalimab (IC al 95% 21,7-non raggiunto), mentre è risultata di 17,1 mesi nel braccio di controllo e i tassi di OS a un anno e 2 anni sono risultati più alti nel braccio sperimentale: rispettivamente, 74,0% contro 72,8% e 51,2% contro 33,9%.

Durante la presentazione dei dati, Wang ha sottolineato che c’è stata un’alta percentuale di crossover dal gruppo placebo a quello sperimentale, infatti 81 degli 88 pazienti andati incontro a progressione di malattia sono passati al trattamento con toripalimab.

Un aspetto importante emerso dalla ricerca è che il beneficio di OS della combinazione toripalimab più chemio è stato osservato sia con livelli di espressione di PD-L1 delle cellule tumorali ≤1% (HR 0,70; P = 0,0497) sia con un’espressioni di PD-L1 ≥1% (HR 0,68; P < 0,0844). Analogamente, il beneficio è stato osservato sia in presenza di un TMB ≥10 mutazioni/megabase (HR 0,67; P = 0,1649) sia in presenza di un TMB <10 mutazioni/megabase (HR 0,68; P = 0,0335).

Frequenza degli eventi avversi simile nei due bracci
L’incidenza di eventi avversi di grado 3 o superiore emersi durante la terapia è stata simile nei due gruppi (78,6% contro 82,1%), mentre nel braccio sperimentale sono stati più frequenti gli eventi avversi seri (44,8% contro 35,3%) e quelli con esito fatale (5,5% contro 2,6%).

Nei pazienti che hanno ricevuto toripalimab sono stati registrati tassi più alti di interruzione definitiva del trattamento (14,3% contro 3,2%) e di sospensione della terapia (63,0% contro 55,1%).

Gli eventi avversi immuno-correlati determinati dallo sperimentatore sono stati oltre il doppio con toripalimab (49,4% contro 21,2%) e cinque volte più frequenti nel caso di quelli di grado ≥3 (15,6% contro 3,2%) rispetto al placebo.

Gli eventi avversi emersi durante il trattamento più comuni in entrambi i bracci sono stati anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, affaticamento, diminuzione dell’appetito, nausea, piressia, ipoalbuminemia, dolore muscoloscheletrico, stipsi e vomito.

I marcatori predittivi
Wang ha concluso presentando i dati relativi al profilo di alcuni marcatori: si è visto che i pazienti con mutazioni dei geni del pathway FAK-PI3K-Akt o della via di segnalazione dell’interleuchina-7 hanno mostrato una PFS e un’OS significativamente superiori con la combinazione di chemioterapia e toripalimab (P ≤ 0,01) rispetto alla terapia standard.

Bibliografia
J. Wang, et al. Final progression-free survival, interim overall survival, and biomarker analyses of CHOICE-01: A phase III study of toripalimab versus placebo in combination with first-line chemotherapy for advanced NSCLC without EGFR/ALK mutations. ASCO Plenary Series 2022; abstract 362936. Link