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Meningite criptococcica: amfotericina B liposomiale efficace

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Meningite criptococcica: secondo uno studio pubblicato sul NEJM, per la cura basta una singola dose di amfotericina B liposomiale

Nel trattamento della meningite criptococcica associata all’Hiv, l’amfotericina B liposomiale a dose singola combinata con flucitosina e fluconazolo non è risultata inferiore al trattamento raccomandato dall’Oms ed è associata a un minor numero di effetti collaterali. Sono i risultati di uno studio appena pubblicato sul New England Journal of Medicine (NEJM).

La meningite criptococcica è la causa più frequente di meningite degli adulti nelle aree ad alta prevalenza del virus dell’Hiv e la seconda causa di morte correlata all’Hiv nel mondo, con la maggior parte dei decessi che si verificano nell’Africa subsahariana. Nonostante l’ampio accesso alla terapia antiretrovirale, in questa regione permane un carico persistente di malattia da Hiv avanzata e il numero di casi di meningite criptococcica rimane elevato.

Gli scarsi risultati con il trattamento antimicotico convenzionale sono un fattore chiave dell’elevata mortalità per meningite criptococcica, con un’elevata incidenza di effetti tossici con i regimi comunemente utilizzati a base di amfotericina B deossicolato per 2 settimane e una scarsa efficacia della monoterapia con fluconazolo, che è stata associata con una mortalità a 10 settimane superiore al 50%.

Nel 2018, dopo la pubblicazione dello studio Advancing Cryptococcal Meningitis Treatment for Africa (ACTA), l’Oms ha aggiornato le linee guida internazionali per raccomandare la terapia di induzione per 1 settimana con il regime meno tossico e più efficace a base di amfotericina B desossicolato e flucitosina in contesti con risorse limitate. Tuttavia anche 1 sola settimana di trattamento con amfotericina B desossicolato è associata ad anemia, insufficienza renale e anomalie elettrolitiche, oltre al fatto che la sua somministrazione per via endovenosa e il monitoraggio per 7 giorni pone sfide logistiche in molti contesti clinici.

Diversi vantaggi con la formulazione liposomiale
L’amfotericina B liposomiale è potenzialmente adatta per l’uso nei trattamenti di induzione a breve termine della meningite criptococcica, perché può essere somministrata a dosi più elevate a causa di una minore incidenza di effetti tossici indotti da farmaci, ha una lunga emivita dei tessuti e penetra efficacemente nel tessuto cerebrale.

Il concetto di una singola infusione endovenosa ad alto dosaggio di amfotericina B liposomiale è stato stabilito nel trattamento della leishmaniosi viscerale e i dati di farmacocinetica indicano che una dose più elevata dei 3-4 mg per chilogrammo di peso corporeo attualmente raccomandati può portare a risultati migliori nei pazienti con meningite criptococcica e che i regimi a ciclo breve possono essere efficaci quanto la terapia quotidiana.

«Sulla base dei risultati di due studi clinici che hanno valutato l’efficacia di un regime a ciclo breve con una singola dose elevata di amfotericina liposomiale B e mostrato un ruolo della flucitosina nel trattamento di induzione della meningite criptococcica, abbiamo condotto lo studio Ambition» hanno scritto gli autori.

Il trial Ambition di non inferiorità 
In questo studio di fase III di non inferiorità, in aperto, randomizzato e controllato, condotto in cinque paesi africani, 844 pazienti adulti sieropositivi con meningite da criptococco sono stati assegnati in rapporto 1:1 a ricevere una singola dose elevata di amfotericina B liposomiale (10 mg per chilogrammo di peso corporeo) il giorno 1 più 14 giorni di flucitosina (100 mg per chilogrammo al giorno) e fluconazolo (1200 mg al giorno) oppure il trattamento attualmente raccomandato dall’Oms, che prevede amfotericina B desossicolato (1 mg per chilogrammo al giorno) più flucitosina (100 mg per chilogrammo al giorno) per 7 giorni, seguito da fluconazolo (1200 mg al giorno) per 7 giorni (controllo).

L’endpoint primario era il decesso per qualsiasi causa dopo 10 settimane. Lo studio ha valutato la non inferiorità con un margine di 10 punti percentuali.

Pari efficacia e meno effetti collaterali
Dopo 10 settimane è stato segnalato il decesso di 101 partecipanti (24,8%) nel gruppo amfotericina B liposomiale e di 117 soggetti (28,7%) nel gruppo di controllo (differenza di -3,9 punti percentuali). Il limite superiore dell’ intervallo di confidenza al 95% unilaterale era di 1,2 punti percentuali (entro il margine di non inferiorità, P<0,001 per la non inferiorità). La clearance fungina dal liquido cerebrospinale era di -0,40 log10 unità formanti colonie (CFU) per millilitro al giorno nel gruppo amfotericina B liposomiale e -0,42 log10 CFU per millilitro al giorno nel gruppo di controllo.

Il nuovo regime terapeutico valutato ha comportato meno effetti avversi rispetto a quello con amfotericina B desossicolato di 1 settimana, con un minor numero di effetti collaterali complessivi, meno eventi avversi di grado 3 o 4 (50,0% contro 62,3%, P<0,001), meno eventi di grado 4 pericolosi per la vita, meno episodi di anemia di grado 3 o 4, una ridotta necessità di trasfusione di sangue e tromboflebite meno grave. Questi risultati riflettono il profilo di tossicità dell’amfotericina B liposomiale, che è noto per essere migliore di quello dell’amfotericina B desossicolato.

«Lo studio ha dimostrato che una singola dose elevata di amfotericina B liposomiale somministrata con flucitosina e fluconazolo non è inferiore all’attuale standard di cura raccomandato dall’Oms per la meningite criptococcica e offre un trattamento pratico per la malattia, più facile da somministrare e associato a un minor numero di effetti avversi correlati al farmaco» hanno riassunto gli autori. «Sono necessari sforzi continui per garantire l’accesso a questo regime di trattamento e consentire l’attuazione della terapia».

Un ulteriore potenziale vantaggio del regime con amfotericina B liposomiale è la possibile riduzione della durata della degenza ospedaliera necessaria per somministrare in sicurezza un trattamento efficace. «Per la valutazione della sicurezza il nostro protocollo richiedeva che tutti i partecipanti fossero ricoverati in ospedale per 7 giorni, ma nel mondo reale per alcuni pazienti sarà probabilmente possibile una dimissione anticipata» hanno concluso i ricercatori. «Considerati i nostri risultati, può valere la pena di valutare l’impiego di una singola dose elevata di amfotericina B liposomiale in altre infezioni fungine sistemiche che sono prevalenti in contesti con risorse limitate, come l’istoplasmosi e la talaromicosi».

Bibliografia

Jarvis JN et al. Single-Dose Liposomal Amphotericin B Treatment for Cryptococcal Meningitis. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1109-1120. 

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