La cura della leucemia linfoblastica acuta da cellule B dell’adulto potrebbe vedere l’ingresso nell’armamentario terapeutico di una seconda terapia a base di cellule CAR-T
Il trattamento della leucemia linfoblastica acuta da cellule B dell’adulto potrebbe vedere l’ingresso nell’armamentario terapeutico di una seconda terapia a base di cellule CAR-T. Si tratta delle CAR-T obecabtagene autoleucel (obe-cel, note in precedenza con la sigla AUTO1), che sono in corso di valutazione nello studio di fase 1b/2 FELIX (NCT04404660.)
Le cellule CAR-T anti-CD19 tisagenlecleucel (tisa-cel) sono già state approvate dalle agenzie regolatorie e sono disponibili da un paio d’anni anche in Italia per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta da cellule B recidivata/refrattaria, contro la quale si sono dimostrate efficaci e in grado di indurre remissioni durevoli, con una persistenza a lungo termine; tuttavia, queste CAR-T sono indicate esclusivamente nei pazienti pediatrici e nei giovani adulti fino a 25 anni di età, che rappresentano oltre il 75% di tutti i casi di leucemia linfoblastica acuta da cellule B.
Nell’ottobre 2021, la Food and Drug Administration (Fda) ha approvato le CAR-T brexucabtagene autoleucel (brexu-cel), anch’esse dirette contro l’antigene CD19, per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta da cellule B recidivante/refrattaria, anche dopo la prima ricaduta.
I ricercatori sperano che obe-cel fornisca un’ulteriore opzione di terapia con CAR-T anti-CD19 contro questa malattia. Le CAR-T obe-cel hanno un meccanismo d’azione unico che mima le interazioni fisiologiche del recettore delle cellule T (TCR) e hanno un’affinità per l’antigene CD19 inferiore rispetto alle altre CAR-T simili, caratteristica che aiuta a evitare l’attivazione eccessiva delle CAR-T e il loro esaurimento. Inoltre, l’emivita dell’interazione di obe-cel con il target è di 9,8 secondi rispetto ai 21 minuti di tisa-cel.
Nel 2019, la Fda ha concesso a obe-cel la designazione di farmaco orfano.
«Con obe-cel, i ricercatori hanno cercato di sviluppare CAR-T in grado di legarsi rapidamente al CD19 con bassa affinità e quindi rilasciarlo» ha spiegato Bijal Shah, del Moffitt Cancer Center di Tampa, in Florida, in un’intervista. «La speranza è che in questo modo si ottengano due risultati: in primo luogo, ridurre alcune tossicità associate alla terapia con cellule CAR-T, in particolare la sindrome da rilascio di citochine (CRS) e gli effetti avversi neurologici, in secondo luogo, migliorare la fitness delle cellule T e limitarne l’esaurimento funzionale, affinché possano rimanere attive per un periodo più lungo».
Dati preliminari di efficacia
La sicurezza e l’efficacia di obe-cel sono già state valutate nello studio di fase 1 ALLCAR19 (NCT02935257), un trial multicentrico a singolo braccio che ha coinvolto in totale 25 pazienti di almeno 16 anni affetti da leucemia linfoblastica acuta da cellule B recidivante/refrattaria. L’età mediana dei partecipanti era di 41,5 anni (range: 18-62) e la maggioranza era di sesso maschile (65%). I pazienti erano già stati sottoposti a una mediana di tre linee di trattamento e alcuni erano già stati trattati con inotuzumab ozogamicin (il 50%) e con blinatumomab (il 25%); inoltre, la maggior parte (il 65%) aveva già effettuato un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.
Complessivamente, dopo la linfodeplezione con fludarabina 30 mg/m2 per 3 giorni e una singola dose di 60 mg/kg di ciclofosfamide, sono stati sottoposti all’infusione delle CAR-T obe-cel 20 pazienti. Le CAR-T sono state somministrate secondo uno schema a dose frazionata: i pazienti con più del 20% di blasti sono stati trattati con 10 × 106 cellule CAR-T, mentre quelli con non più del 20% di blasti hanno ricevuto 100 × 106 cellule CAR-T il giorno 0. La seconda dose è stata somministrata dopo un intervallo di 9 giorni, per una dose totale di 410 × 106 cellule CAR-T.
La sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 6 mesi è risultata del 68,3% e quella 12 mesi del 48,3%, misurata secondo criteri morfologici di recidiva. La sopravvivenza globale (OS) a 6, 12 e 24 mesi è risultata rispettivamente del 69,1%, 63,8% e 58,0%. Inoltre, l’85% dei pazienti che hanno risposto al trattamento (20) ha ottenuto una risposta completa con malattia minima residua (MRD) negativa al mese 1 e il 70% era ancora in risposta completa con MRD negativa al mese 3.
In questo studio sono stati segnalati casi di CRS di grado 1 e 2 rispettivamente nel 15% e nel 30% dei pazienti, mentre non ci sono stati casi di CRS di grado 3 o superiore. Si è osservata trombocitopenia di grado 4 nel 70% dei pazienti e tutti hanno sviluppato un’infezione di un qualche grado.
Gli alti tassi di remissione osservati in questo trial nei pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta da cellule B trattati con le CAR-T obe-cel e la loro persistenza, unite al profilo di sicurezza tollerabile, hanno fornito il razionale per lo studio FELIX.
Primi dati presentati al’ASH
I dati iniziali di efficacia e sicurezza della parte di fase 1b dello studio FELIX sono stati presentati all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH).
Al momento del cut-off dei dati (13 settembre 2021) in 16 pazienti trattati con obe-cel il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato del 75%. A un mese dall’infusione di obe-cel, 12 pazienti (75%) avevano ottenuto una risposta completa o una risposta completa con recupero incompleto dell’emocromo, un dato comparabile con l’85% osservato nello studio ALLCAR19.
L’incidenza della CRS di qualsiasi grado è stata del 56%, ma non sono stati segnalati casi di CRS di grado 3 o superiore, mentre una tossicità neurologica di qualsiasi grado è stata osservata nel 13% dei pazienti, e nel 6% dei casi è stata di grado 3 o superiore.
L’età mediana dei pazienti inclusi nell’analisi era di 42 anni. La maggior parte aveva una percentuale di blasti nel midollo osseo superiore al 20% ed era stata precedentemente trattata con blinatumomab (75% e 56%, rispettivamente), mentre il 25% aveva meno del 5% di blasti nel midollo.
Autolus Therapeutics, la biotech che sta sviluppando obe-cel, prevede di presentare i dati della fase 2 dello studio nel 2022.
Lo studio FELIX
Lo studio FELIX è un trial multicentrico, in aperto, a braccio singolo, nel quale si stanno arruolando pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta da cellule B recidivante o refrattaria, con un target totale di arruolamento di circa 185 pazienti. Tutti i pazienti arruolati completeranno in sequenza lo screening, la leucaferesi, la linfodeplezione con fludarabina e ciclofosfamide, il trattamento e le fasi di follow-up. I partecipanti vengono infusi con una dose target totale di 410 × 106 cellule CAR-T suddivise fra il giorno 1 e il giorno 10, più o meno 2 giorni.
«Un elemento distintivo dello studio FELIX è che si sta utilizzando l’infusione frazionata», ha detto Shah. Nell’adottare questa strategia, gli autori si sono basati sui dati di uno studio di fase 1 (NCT03620058) nel quale le CAR-T tisa-cel sono state infuse in pazienti adulti il giorno 1, il giorno 2 e il giorno 3, frazionando la dose, in modo che qualora i pazienti avessero sviluppato una CRS grave prima del secondo o del terzo giorno, non sarebbero stati trattati con la dose completa del prodotto, allo scopo di migliorarne la sicurezza. I risultati sono stati positivi e hanno posto le basi per altri studi in cui si utilizza l’infusione frazionata.
Nelle porzioni di fase 1b e 2 dello studio FELIX, i pazienti devono avere il 5% o più di blasti nel midollo osseo al momento dello screening per essere inclusi nella coorte principale. Le coorti esplorative includeranno pazienti con malattia MRD-positiva (definita come la presenza di malattia ancora rilevabile con una sensibilità pari a 10-4) e meno del 5% di blasti nel midollo osseo al momento dello screening. Saranno, invece, esclusi dall’arruolamento pazienti già trattati in precedenza con una terapia diretta contro l’antigene CD19 diversa da blinatumomab e quelli che hanno manifestato neurotossicità di grado 3 o superiore in seguito al trattamento con blinatumomab.
Gli endpoint primari della porzione di fase 1b sono rappresentati dalla frequenza e la gravità degli eventi avversi e degli eventi avversi gravi che si verificano fino a 24 mesi dopo il trattamento con obe-cel. Nella fase 2, l’endpoint primario è rappresentato dall’ORR, mentre gli endpoint secondari includono la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), l’OS e la sicurezza.
Lo studio dovrebbe essere completato nell’aprile 2024.