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Melanoma: Fda approva combo di nivolumab e relatlimab

Melanoma in stadio IIB/IIC: con l'anticorpo pembrolizumab adiuvante rischio di metastasi a distanza ridotto del 36%

Melanoma: l’agenzia statunitense Fda ha approvato una nuova terapia a base della combinazione a dose fissa di nivolumab e relatlimab

L’Fda ha approvato una nuova terapia a base della combinazione a dose fissa di nivolumab e relatlimab, prima nella sua categoria, somministrata come singola infusione endovenosa. Il farmaco è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con melanoma non resecabile o metastatico. Sviluppato da Bristol Myers Squibb il farmaco sarà messo in commercio con il marchio Opdualag.

Il gene di attivazione dei linfociti-3 (LAG-3) e la morte programmata-1 (PD-1) sono due distinti checkpoint immunitari inibitori che sono spesso coespressi sui linfociti infiltranti il tumore, contribuendo così all’esaurimento delle cellule T mediato dal tumore. La combinazione di nivolumab (anti-PD-1) e relatlimab (anti-LAG-3) determina un aumento dell’attivazione delle cellule T rispetto all’attività di uno dei due anticorpi da solo. Relatlimab (in combinazione con nivolumab) è il primo anticorpo che blocca LAG-3 a dimostrare un beneficio in uno studio di fase 3.

Si tratta del terzo inibitore del checkpoint (insieme a anti-PD-1 e anti-CTLA-4) sviluppato da Bristol Myers Squibb.

L’approvazione si basa sullo studio di fase 2/3 RELATIVITY-047, che ha confrontato l’associazione (n=355) con il solo nivolumab (n=359).

Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), e Opdualag ha più che raddoppiato la PFS mediana rispetto alla monoterapia con nivolumab, 10,1 mesi (95% Intervallo di Confidenza [CI]: 6. 4 a 15,7) contro 4,6 mesi (95% CI: 3,4 a 5,6); (Hazard Ratio [HR] 0,75; 95% CI: 0,62 a 0,92, P=0,0055).

Il profilo di sicurezza di nivolumab e relatlimab era simile a quello precedentemente riportato per nivolumab. Nessun nuovo evento di sicurezza è stato identificato con la combinazione rispetto alla monoterapia con nivolumab. Gli eventi avversi di grado 3/4 correlati al farmaco sono stati il 18,9% nel braccio di Opdualag rispetto al 9,7% nel braccio di nivolumab.2 Gli eventi avversi correlati al farmaco che hanno portato all’interruzione sono stati il 14,6% nel braccio di Opdualag rispetto al 6,7% nel braccio di nivolumab.

“Dall’approvazione del primo inibitore del checkpoint immunitario più di 10 anni fa, abbiamo visto l’immunoterapia, da sola e in combinazione, rivoluzionare il trattamento dei pazienti con melanoma avanzato”, ha detto F. Stephen Hodi, direttore del Melanoma Center e del Center for Immuno-Oncology al Dana-Farber Cancer Institute. “L’approvazione di oggi è particolarmente significativa, in quanto introduce una combinazione completamente nuova di due immunoterapie che possono agire insieme per contribuire a migliorare la risposta antitumorale prendendo di mira due diversi checkpoint immunitari – LAG-3 e PD-1. ”

Opdualag è associato alle seguenti avvertenze e precauzioni: reazioni avverse immuno-mediate (IMAR) gravi e fatali, tra cui polmonite, colite, epatite, endocrinopatie, nefrite con disfunzione renale, reazioni avverse dermatologiche, miocardite e altre reazioni avverse immuno-mediate; reazioni correlate all’infusione; complicazioni del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT); e tossicità embrio-fetale.

“L’approvazione di oggi è una notizia entusiasmante e offre una nuova speranza alla comunità del melanoma. La disponibilità di questa combinazione di trattamento può consentire ai pazienti di beneficiare potenzialmente di una nuova immunoterapia duale, prima della classe”, ha detto Michael Kaplan, presidente e CEO, Melanoma Research Alliance.

Il dosaggio approvato dalla FDA per i pazienti adulti e i pazienti pediatrici di 12 anni o più che pesano almeno 40 kg è di 480 mg di nivolumab e 160 mg di relatlimab somministrati per via endovenosa ogni quattro settimane.1 Il dosaggio raccomandato per i pazienti pediatrici di 12 anni o più che pesano meno di 40 kg e i pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni non è stato stabilito.

Il gene LAG-3 e il significato della sua inibizione
La proteina codificata dal gene 3 per l’attivazione dei linfociti (LAG-3) è una molecola di superficie espressa sulle cellule T effettrici e regolatorie (Treg). LAG-3 regola la via di un checkpoint immunitario di tipo inibitorio che limita l’attività delle cellule T, determinando una compromissione della capacità di attaccare le cellule tumorali.

In situazioni di persistenza cronica di malattie come il cancro, le cellule T manifestano un progressivo esaurimento funzionale caratterizzato da una sovraregolazione di checkpoint immunitari inibitori come PD-1 e LAG-3. Anche se LAG-3 e PD-1 sono vie distinte di checkpoint immunitari, possono potenzialmente agire sinergicamente sulle cellule T effettrici, portando a esaurimento funzionale le cellule T.

Relatlimab è un anticorpo con azione inibitoria che si lega a LAG-3 sulle cellule T, ristabilendo la funzione effettrice delle cellule T depauperate. Questo nuovo farmaco, in combinazione con nivolumab, è il primo anticorpo anti-LAG-3 che dimostri un beneficio per i pazienti.

Lo studio RELATIVITY-047
RELATIVITY-047 (CA224-047) è uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase 2/3 che ha valutato la combinazione in dose fissa di relatlimab e nivolumab in pazienti con melanoma metastatico o non resecabile, non trattato precedentemente, rispetto a nivolumab in monoterapia.

L’endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata con revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR), e gli endpoint secondari sono la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR).

In totale, 714 pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 e trattati con una combinazione in dose fissa di relatlimab 160 mg e nivolumab 480 mg oppure solo nivolumab 480 mg, per infusione endovenosa ogni 4 settimane, fino alla progressione della malattia, allo sviluppo di una tossicità inaccettabile o al ritiro del consenso. Il follow-up per gli endpoint secondari chiave (OS e ORR) è in corso.

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