Sanofi e Swedish Orphan Biovitrum (Sobi) oggi hanno annunciato i risultati positivi dello studio di Fase 3 XTEND-1 che valuta la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di efanesoctocog alfa (BIVV001) in pazienti di età ≥12 anni con emofilia A grave precedentemente trattati.

Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario, mostrando una prevenzione clinicamente significativa delle emorragie nelle persone con emofilia A grave che ricevono una profilassi settimanale con efanesoctocog alfa per un periodo di 52 settimane. Il tasso mediano di sanguinamento annualizzato (ABR) è stato pari a 0 con un ABR medio di 0,71.

Anche l’endpoint secondario chiave è stato raggiunto, dimostrando che efanesoctocog alfa una volta alla settimana era superiore alla precedente terapia profilattica di sostituzione del fattore VIII, mostrando una riduzione statisticamente significativa dell’ABR basata sul confronto intra-paziente. Efanesoctocog alfa è stato ben tollerato e non è stato rilevato lo sviluppo di inibitori del fattore VIII. Gli eventi avversi più comuni (>5% dei partecipanti nel complesso) sono stati mal di testa, artralgia, caduta e mal di schiena.

I dati saranno la base per la presentazione alle autorità di regolamentazione in tutto il mondo a partire da quest’anno. La presentazione nell’UE seguirà la disponibilità dei dati dello studio pediatrico XTEND-Kids in corso, prevista per il 2023.

Dello studio di fase 3 Xtend 1 ci sono ancora alcune informazioni importanti che ancora non si conoscono. Per esempio, le aziende non hanno ancora rilasciato alcun dato sui livelli di FVIII dei pazienti – un importante endpoint, anche se surrogato.

Gli investitori sperano che lo studio registrativo possa replicare i risultati di fase 1/2 del 51% di attività del FVIII al quarto giorno e del 17% al settimo giorno. Il 51% è nella norma, e il 17% è “ancora una protezione abbastanza forte anche alla fine della settimana”, come hanno detto i dirigenti di Sanofi agli analisti durante la call del quarto trimestre del gruppo. Durante quella riunione, l’amministratore delegato di Sanofi, Paul Hudson, aveva evidenziato la possibilità che efanesoctocog alfa potrebbe essere dosato anche meno frequentemente di una volta alla settimana. Gli attuali prodotti FVIII a emivita estesa sono dati due volte alla settimana.

Efanesoctocog alfa ha ottenuto la designazione di farmaco orfano dalla Fda statunitense nell’agosto 2017 e dalla Commissione europea nel giugno 2019. La Fda statunitense ha concesso la Fast Track Designation nel febbraio 2021. Efanesoctocog alfa è attualmente in fase di indagine clinica e la sua sicurezza ed efficacia non sono state valutate da nessuna autorità di regolamentazione.

Informazioni su efanesoctocog alfa (BIVV001)
Efanesoctocog alfa è una nuova terapia sperimentale a base di fattore VIII ricombinante, progettata per estendere la protezione dalle emorragie con un dosaggio profilattico monosettimanale per le persone affette da emofilia A. Si basa sull’innovativa tecnologia di fusione Fc aggiungendo una regione del fattore di von Willebrand e polipeptidi XTEN per estendere il suo tempo di circolazione.

È la prima terapia sperimentale del fattore VIII che ha dimostrato di superare il tetto del fattore von Willebrand, che impone una limitazione dell’emivita alle attuali terapie del fattore VIII. Efanesoctocog alfa è attualmente in fase di indagine clinica e la sua sicurezza ed efficacia non sono state valutate da nessuna autorità di regolamentazione.

Efanesoctocog alfa ha il potenziale per cambiare il trattamento terapeutico di sostituzione fattoriale dei pazienti con emofilia A e rappresenta un potenziale nuovo tipo di terapia sostitutiva del fattore VIII. L’emivita dei FVIII ricombinanti di ultima generazione attualmente in commercio presentano una half-life con un range che va dalle 15 a 19 ore e questo limite è dovuto all’azione del fattore di von Willebrand che svolge il ruolo di “chaperone”. Ricordiamo che il fattore VIII interagisce in modo non covalente con il fattore von Willebrand endogeno (VWF) con l’importante compito di stabilizzare e proteggere il fattore VIII dalle proteasi. Il VWF, quindi, agisce essenzialmente come un accompagnatore (chaperone) ma nello stesso tempo ne condiziona e ne limita l’emivita. Le tecniche di peghilazione e fusione Fc hanno aumentato l’emivita del fattore VIII a solo 1,5 a 2 volte rispetto al fattore VIII standard proprio per l’effetto limitante del VWF. Quindi, la sfida per aumentare ulteriormente l’emivita del fattore VIII, secondo B.A.Konkle et al., si gioca sullo sviluppo di una nuova classe di fattore VIII capace di disaccoppiarsi dal VWF endogeno.
Il BIVV001 è ingegnerizzato con tecnologia che, ad un FVIII ricombinante con tecnica di fusione Fc, aggiunge un dominio (D’D3) in grado di disaccopiare il FVIII dal fattore von Willebrand e due polipeptidi XTEN in grado di prolungarne l’emivita.

Informazioni sullo studio di fase 3 XTEND-1
Lo studio di fase 3 XTEND-1 (NCT04161495) è un trial interventistico in aperto, non randomizzato, che valuta la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di efanesoctocog alfa in persone di età pari o superiore a 12 anni (n=159) con emofilia A grave, precedentemente trattate con terapia sostitutiva del fattore VIII. Lo studio comprende due bracci di trattamento paralleli – il braccio di profilassi, in cui i partecipanti allo studio hanno ricevuto una dose settimanale profilattica di 50 UI/kg di efanesoctocog alfa per 52 settimane (braccio A), alcuni dei quali sono stati arruolati dopo un periodo di osservazione della profilassi con le terapie sostitutive del fattore VIII attualmente in commercio, e un braccio on-demand, in cui i partecipanti allo studio hanno ricevuto 50 UI/kg al bisogno per 26 settimane seguite dalla profilassi settimanale per altre 26 settimane (braccio B).

L’endpoint primario di efficacia era il tasso di sanguinamento annualizzato (ABR) nel braccio A, e l’endpoint secondario chiave era un confronto intra-paziente dell’ABR durante il periodo di trattamento di profilassi settimanale con efanesoctocog alfa rispetto all’ABR della profilassi precedente per i partecipanti al braccio A che hanno partecipato allo studio 242HA201/OBS16221, uno studio osservazionale.