Tumore al seno: l’aggiunta dell’inibitore delle cicline abemaciclib alla terapia endocrina adiuvante conferma di offrire un beneficio clinicamente significativo
L’aggiunta dell’inibitore delle cicline abemaciclib alla terapia endocrina adiuvante conferma di offrire un beneficio clinicamente significativo a lungo termine nelle pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale, positivo per i recettori ormonali (HR), HER2-negativo, e ad alto rischio perché con linfonodi positivi.
La conferma arriva dai dati a 3 anni dello studio di fase 3 monarchE (NCT03155997), presentati nel corso della 39a Annual Miami Breast Cancer Conference.
Al traguardo dei 3 anni, le pazienti trattate con abemaciclib e la terapia endocrina hanno ottenuto una riduzione del 30,4% del rischio di sviluppare una recidiva di malattia invasiva o di decesso, con una differenza assoluta del 5,4% rispetto ai pazienti del braccio di controllo, trattato con la sola terapia endocrina, che è lo standard di cura.
In un’analisi precedente, abemaciclib aggiunto alla terapia endocrina ha mostrato di offrire un miglioramento clinicamente significativo sia della sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS) sia della sopravvivenza libera da recidiva a distanza (DRFS), mostrando risultati positivi sia per l’endpoint primario sia per un endpoint secondario chiave. Una volta raggiunta la soglia di significatività statistica, il follow-up nello studio monarchE è stato limitato con una mediana di 15,5 mesi.
La combinazione di abemaciclib ed ET ha ottenuto l’approvazione della Fda nell’ottobre 2021 e circa una settimana fa ha incassato anche il parere positivo del Chmp dell’Ema per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con carcinoma mammario in stadio iniziale HR+/HER2-, con linfonodi positivi, ad alto rischio di recidiva e punteggio dell‘indice di proliferazione cellulare Ki-67 ≥ 20% (Ki-67 alto), proprio sulla base dei dati dello studio monarchE.
I nuovi dati presentati al congresso di Miami si basavano su un follow-up mediano di 27 mesi effettuato su richiesta delle autorità sanitarie.
Lo studio monarchE
Lo studio monarchE è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha incluso 5637 pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale HR+/HER2-, ad alto rischio. Le partecipanti sono state divise in due coorti sulla base delle caratteristiche cliniche patologiche: quelle della prima coorte avevano almeno quattro linfonodi ascellari positivi oppure da uno a tre linfonodi positivi e una malattia di grado 3 o una dimensione del tumore ≥ 5 cm, mentre nella seconda coorte avevano uno o due linfonodi positivi e un Ki-67 ≥ 20%, senza una malattia di grado 3 e una dimensione del tumore ≥ 5 cm. Entrambe le coorti rappresentavano la popolazione Intention-to-Treat.
Le pazienti sono state assegnate in parti uguali al trattamento con abemaciclib 150 mg due volte al giorno più la terapia endocrina o con la sola terapia endocrina e sono stati trattati per 2 anni, con un periodo di follow-up da 3 a 8 anni durante il quale hanno continuato la terapia endocrina. L’endpoint primario era l’iDFS, mentre gli endpoint secondari comprendevano l’iDFS nella popolazione con Ki-67 elevato, la DRFS, la sopravvivenza globale (OS), la sicurezza, la farmacocinetica, e gli outcome riportati dai pazienti.
Le caratteristiche delle pazienti
Delle 2808 pazienti incluse nel braccio trattato con abemaciclib, l’84,4% aveva meno di 65 anni e un’età mediana di 51 anni (range: 23-89). Solo il 4,5% non aveva effettuato una precedente chemioterapia; di coloro che l’avevano effettuata, il 37% era stato trattato nel setting neoadiuvante e il 58,5% nel setting adiuvante. Inoltre, il 43,5% era in premenopausa e il 56,5% in postmenopausa.
Nelle 2829 pazienti del braccio di controllo, l’85,4% aveva meno di 65 anni, con un’età mediana di 51 anni (range: 22-86). Solo il 4,7% non era stato sottoposto a una precedente chemioterapia e, tra coloro che l’avevano effettuata, il 37,0% era stato trattato nel setting neoadiuvante e il 58,2% nel setting adiuvante. Le percentuali di donne in premenopausa e postmenopausa erano identiche a quelle del braccio sperimentale
Beneficio di abemaciclib aumentato nel secondo anno
Le analisi hanno evidenziato che l’effetto dell’aggiunta di abemaciclib alla terapia endocrina sull’iDFS e la DRFS è aumentato nel secondo anno di terapia e si è mantenuto anche oltre il periodo di trattamento di 2 anni. Nel secondo anno di trattamento, si sono verificati 98 eventi correlati alla iDFS nel braccio sperimentale e 146 nel braccio di controllo (HR 0,681; IC al 95% 0,523-0,869) e rispettivamente 85 eventi e 129 eventi correlati alla DRFS (HR 0,675; IC al 95% 0,507-0,875).
La landmark analysis per il periodo oltre il secondo anno ha mostrato 41 eventi correlati all’iDFS nel braccio trattato con abemaciclib in aggiunta alla terapia endocrina contro 71 nel braccio trattato con la sola terapia endocrina (HR 0,596; IC al 95% 0,397-0,855) e rispettivamente 39 eventi e 58 eventi correlati alla DRFS (HR 0,692; IC al 95% 0,448-1,032).
Beneficio di abemaciclib anche con Ki-67 elevato
Gli autori hanno valutato l’efficacia anche nei pazienti con Ki-67 elevato nella popolazione ITT. Con abemaciclib più ET, Il tasso di iDFS a 2 anni è risultato del 91,9% nel braccio trattato con abemaciclib contro 87,9% nel braccio di controllo, mentre il tasso di iDFS a 3 anni è risultato rispettivamente dell’86,8% contro 80,8%; in questo sottogruppo, complessivamente, sono stati osservati 18 eventi correlati alla iDFS nel braccio trattato con l’inibitore delle cicline e 172 nel braccio di controllo (HR 0,663; IC al 95% 0,524-0,839; P nominale = 0,0006).
Tra le pazienti della prima coorte con Ki-67 elevato, il tasso di iDFS a 2 anni è risultato rispettivamente del 91,5% contro 86,4% e il tasso di iDFS a 3 anni rispettivamente dell’86,1% contro 79,0%, con rispettivamente 104 e 158 eventi correlati all’iDFS (HR, 0,626; IC al 95% 0,488-0,803; P nominale = 0,0002).
Sulla base di questi risultati, secondo i ricercatori un Ki-67 elevato potrebbe essere predittivo di outcome peggiori, anche se l’aggiunta di abemaciclib alla terapia endocrina ha dimostrato di offrire un beneficio indipendentemente dall’indice Ki-67.
Profilo di sicurezza di abemaciclib confermato
Nel complesso, il profilo di sicurezza mostrato da abemaciclib nello studio MonarchE è risultato coerente con il profilo di sicurezza già noto del farmaco e accettabile per pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale, ad alto rischio.
Le analisi sulla sicurezza sono state condotte su tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio.
La durata mediana del trattamento con abemaciclib è risultata di 23,7 mesi e gli eventi avversi di qualsiasi grado più comuni nel braccio trattato con l’inibitore delle cicline sono stati diarrea (84%), neutropenia (46%), affaticamento (41%) e leucopenia (38%), mentre nel braccio trattato solo con la terapia endocrina gli eventi avversi di qualsiasi grado più comuni sono stati artralgia (38%), vampate di calore (23%), affaticamento (18%) e dolore addominale (10%). In entrambi i bracci sono stati osservati pochi eventi avversi di grado 3 o superiore.
Altri eventi di interesse di qualsiasi grado più frequenti nel braccio trattato con abemaciclib rispetto al braccio di controllo sono stati tromboembolismo venoso (2,5% contro 0,6%), embolia polmonare (1,0% contro 0,1%) e malattia polmonare interstiziale (3,2% contro 1,3%) .
Il follow-up dello studio sta comunque proseguendo per valutare i risultati finali di OS.
Bibliografia
P. Rastogi, et al. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy: Updated results from monarchE. Annual Miami Breast Cancer Conference.