Pemigatinib ha un profilo di sicurezza gestibile e attività farmacodinamica e clinica, con risposte osservate in tutti i tumori con fusioni/riarrangiamenti e mutazioni di FGFR
Pemigatinib è stato associato a un profilo di sicurezza gestibile e attività farmacodinamica e clinica, con risposte osservate in tutti i tumori con fusioni/riarrangiamenti e mutazioni di FGFR.
Sono i risultati dello studio FIGHT-101 condotto da Vivek Subbiah, Department of Investigational Cancer Therapeutics, Division of Cancer Medicine, MD Anderson Cancer Center, the University of Texas, Houston, e colleghi e pubblicato su Annals of Oncology.
Alterazioni del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti e terapie targeted
L’alterazione del segnale del recettore del fattore di crescita dei fibloblasti (fibrobalst growth factor receptor – FGFR), risultante da alterazioni somatiche del gene FGFR (mutazioni attivanti, amplificazioni e fusioni o riarrangiamenti), è stata implicata in numerose neoplasie maligne, tra cui il cancro della vescica uroteliale, il cancro della mammella, il colangiocarcinoma e il cancro del polmone. Le alterazioni dell’FGFR si verificano in un’ampia gamma di tipi di tumore, comprese le mutazioni e le fusioni di FGFR3 nel cancro della vescica uroteliale e le fusioni o riarrangiamenti di FGFR2 nel colangiocarcinoma. La crescente evidenza delle alterazioni dell’FGFR come fattori determinanti della tumorigenesi ha portato allo sviluppo di terapie mirate all’FGFR in vari tumori solidi, tra cui il carcinoma uroteliale e il colangiocarcinoma.
Gli inibitori della tirosin-chinasi dell’FGFR di prima generazione come ponatinib, dovitinib, lenvatinib e nintedanib sono inibitori multitarget che prendono di mira recettori chinasici differenti da FGFR. Di conseguenza, spesso non è stato possibile ottenere un’efficace inibizione dell’FGFR nei tumori solidi a causa della tossicità. Queste limitazioni hanno indotto lo sviluppo di inibitori selettivi dell’FGFR come pemigatinib.
Pemigatinib, un potente e selettivo inibitore orale dell’FGFR 1-3, ha mostrato attività antitumorale in modelli tumorali geneticamente definiti e ha dimostrato benefici clinici in pazienti con tumori che ospitano determinate alterazioni dell’FGFR.
Sviluppo clinico di pemigatinib
Pemigatinib è approvato in Canada, Europa, Giappone e Stati Uniti per il trattamento di pazienti adulti con colangiocarcinoma precedentemente trattato, non resecabile, localmente avanzato o metastatico con fusioni di FGFR2 o altri riarrangiamenti. Le approvazioni si sono basate sui risultati di efficacia e sicurezza dello studio registrativo di fase II FIGHT-202 condotto su pazienti con colangiocarcinoma precedentemente trattato, non resecabile, localmente avanzato o metastatico, con o senza alterazioni di FGF/FGFR.
Lo studio FIGHT-202 è stato avviato partendo dai riscontri di sicurezza ed efficacia dello studio FIGHT-101, uno studio di fase I/II di aumento/espansione della dose di pemigatinib in pazienti con neoplasie maligne avanzate refrattarie.
L’arruolamento dei pazienti nelle coorti di pemigatinib in monoterapia è completo e il team di ricerca ha riporta su Annals of Oncology i risultati finali di FIGHT-101 relativi a sicurezza e tollerabilità, profilo farmacocinetico e farmacodinamico di pemigatinib in monoterapia e alla relazione tra risultati di efficacia e stato di alterazione di FGF/FGFR in tumori maligni multipli.
Lo studio FIGHT-101
Il trial ha complessivamente arruolato 128 pazienti con tumori maligni avanzati, che sono stati inclusi nella parte 1, di aumento della dose (design 3+3) per determinare la dose massima tollerata (MTD) e nella parte 2 (espansione della dose) per la valutazione di fase II della dose raccomandata (RP2D) nei tumori in cui l’attività di FGF/FGFR è rilevante.
Dei 128 pazienti, 70 hanno ricevuto pemigatinib 1-20 mg una volta al giorno in modo intermittente (due settimane di terapia/una settimana di riposo) e 58 pazienti lo hanno ricevuto in modo continuativo. Non sono state riportate tossicità dose-limitanti. Dosi ≥4 mg erano farmacologicamente attive; L’MTD non è stata raggiunta e RP2D è stata determinata come 13,5 mg una volta al giorno.
I risultati del trial
L’evento avverso emergente dal trattamento (TEAE) più comune è stata l’iperfosfatemia (75,0%, con grado ≥3 nel 2,3%); il TEAE di grado ≥3 più comune era la spossatezza (10,2%). L’interruzione della dose, la riduzione della dose e l’interruzione del trattamento correlati a TEAE si sono verificati rispettivamente in 66 pazienti (51,6%), 14 pazienti (10,9%) e 13 pazienti (10,2%).
Complessivamente, sono state ottenute 12 risposte parziali, più comunemente nel colangiocarcinoma in 5 casi, nonché in un ampio spettro di tumori, tra cui testa e collo, pancreas, colecisti, carcinoma uterino, carcinoma uroteliale, astrocitoma pilocitico ricorrente e carcinoma polmonare non a piccole cellule (1 caso ciascuno).
La durata mediana della risposta è stata di 7,3 mesi (IC al 95%: 3,3-14,5). Il tasso di risposta globale è stato più alto per i pazienti con fusioni/riarrangiamenti di FGFR (25,0%; IC al 95%: 8,7-49,1), seguito da quelli con mutazioni di FGFR (23,1%; IC al 95%: 5,0-53,8).
Le conclusioni del team di ricerca
Il team di studio ha concluso che pemigatinib è risultato sicuro e tollerabile con un’attività farmacodinamica e clinica, dimostrata da risposte osservate attraverso i tumori e da fusioni/riarrangiamenti e mutazioni di FGFR.
Sono in corso studi di fase II pemigatinib in monoterapia in diversi tipi di tumore, incluso uno studio in pazienti con neoplasie mieloidi/linfoidi con riarrangiamenti di FGFR1 (FIGHT-203). Inoltre, è in corso uno studio randomizzato di fase III (FIGHT-302) per valutare l’efficacia e la sicurezza di pemigatinib rispetto a gemcitabina più cisplatino come terapia di prima linea per il paziente con colangiocarcinoma avanzato e riarrangiamenti FGFR2.
Subbiah V, Iannotti NO, Gutierrez M, et al. FIGHT-101, a first-in-human study of potent and selective FGFR 1–3 inhibitor pemigatinib in pan- cancer patients with FGF/FGFR alterations and advanced malignancies. Annals of Oncology; Published online 14 February 2022.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.02.001