Il Chmp dell’Agenzia Europea dei Medicinali ha raccomandato l’approvazione di difelikefalin per il trattamento del prurito associato alla malattia renale cronica
Il Chmp dell’Agenzia Europea dei Medicinali (Ema) ha raccomandato l’approvazione di Kapruvia (difelikefalin) per il trattamento del prurito da moderato a grave associato alla malattia renale cronica nei pazienti in emodialisi. Se approvata, sarà la prima terapia disponibile in Europa per il trattamento del prurito associato alla malattia renale cronica (CKD-aP) nei pazienti in emodialisi.
“La raccomandazione positiva del Chmp è un altro importante passo avanti nella nostra missione di aiutare i pazienti renali di tutto il mondo a condurre una vita migliore e più sana”, ha dichiarato Klaus Henning Jensen, Chief Medical Officer di Vifor Pharma. “Kapruvia ha dimostrato importanti benefici clinici per alleviare significativamente i pazienti dal grave peso del prurito associato alla malattia renale cronica, una condizione che è stata storicamente sottodiagnosticata e sottotrattata. Attendiamo con ansia la decisione della Commissione europea prevista per il 2° trimestre del 2022, e di portare una terapia con il potenziale di far progredire il trattamento della CKD-aP ai pazienti in Europa.”
Il prurito uremico, un bisogno medico insoddisfatto
Il prurito associato alla malattia renale cronica, noto anche come prurito uremico, è una condizione comune, angosciante e sottovalutata che colpisce più del 60% dei pazienti in emodialisi, con il 20-40% dei pazienti che riportano un prurito da moderato a grave. Il prurito sistemico intenso e generalizzato in questi pazienti è associato a scarsa qualità del sonno, depressione, ridotta qualità della vita, aumento del rischio di infezione e aumento del rischio di morte.Attualmente non esiste una terapia approvata per il prurito uremico negli Stati Uniti o in Europa, e sono stati segnalati trattamenti off-label con efficacia limitata o notevoli effetti collaterali, indicando così un bisogno medico non soddisfatto.
La patogenesi del prurito associato alla malattia renale cronica non è del tutto chiara. Sono state proposte diverse ipotesi, tra cui disturbi metabolici, risposta immunitaria disregolata e squilibri nel sistema oppioide endogeno, con recettori kappa oppioidi distribuiti perifericamente che potenzialmente svolgono un ruolo.
Come agisce il farmaco
La difelikefalina (CR845) è un agonista selettivo dei recettori kappa oppioidi limitato a livello periferico che esercita effetti antiprurito attraverso l’attivazione dei recettori kappa oppioidi sui neuroni periferici e sulle cellule immunitarie.La struttura idrofila del piccolo peptide limita la diffusione passiva attraverso le membrane, limitando così l’accesso ai recettori kappa oppioidi nel sistema nervoso centrale.
Gli studi di fase 2 su pazienti in emodialisi con prurito da moderato a grave hanno mostrato riduzioni clinicamente significative dell’intensità del prurito e miglioramenti significativi della qualità della vita e del sonno legati al prurito nei pazienti trattati con difelikefalin rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo. Qui riportiamo i risultati di uno studio di fase 3 che valuta l’efficacia e la sicurezza di difelikefalin in pazienti adulti in emodialisi con prurito da moderato a grave.
Studi clinici a supporto
Il parere positivo del Chmp si basa sui dati clinici fondamentali di due studi di fase III, KALM-1 e KALM-2, nonché sui dati di supporto di altri 32 studi clinici. Questi studi hanno dimostrato che il trattamento con difelikefalin ha portato a miglioramenti clinicamente significativi nella gravità del prurito e nelle componenti della qualità della vita correlate al prurito ed è stato trovato generalmente ben tollerato nei pazienti con CKD-aP da moderata a grave.
Nello studio KALM-1, pubblicato sul NEJM, difelikefalin ha portato a un miglioramento significativo, rispetto al placebo, nell’intensità del prurito come valutato per l’esito primario. Inoltre, i punteggi dei risultati secondari che includevano l’intensità del prurito e le valutazioni multidimensionali della qualità della vita legate al prurito hanno favorito difelikefalin rispetto al placebo. L’effetto del trattamento è stato rapido (evidente entro la settimana 1) ed è persistito per tutte le 12 settimane di trattamento.
Nei risultati che erano coerenti con le proprietà farmacologiche e fisico-chimiche di difelikefalin, non ci sono state prove di abuso o sviluppo di dipendenza fisica durante lo studio di 12 settimane. Nei test funzionali e di legame ai recettori, difelikefalin non ha avuto attività rilevabile ai recettori oppioidi mu o delta o a qualsiasi altro recettore che, in altri lavori, è stato associato alla dipendenza.
Lo studio KALM-1 controllato di fase 3 ha mostrato un beneficio clinicamente significativo in pazienti con prurito associato a malattia renale cronica per un periodo di intervento di 12 settimane. I risultati confermano ed estendono i risultati di un precedente studio di fase 2 su difelikefalin che ha mostrato un’efficace riduzione dell’intensità del prurito in pazienti con prurito associato a malattia renale cronica.
Nello studio KALM-2, la proporzione di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento di 3 punti o più nel punteggio WI-NRS è stata del 54% per difelikefalin rispetto al 42% per il placebo (P =.02). Inoltre, il 41% dei pazienti trattati con difelikefalin ha ottenuto un miglioramento di 4 punti o più nel punteggio WI-NRS rispetto al 28% del placebo (P =0,01).
Nello studio KALM-2, 473 pazienti in emodialisi, che avevano anche prurito da moderato a grave, sono stati randomizzati a ricevere un’iniezione di difelikefalin da 0,5 mcg/kg o placebo. L’endpoint primario dello studio era la proporzione di pazienti che hanno raggiunto almeno un miglioramento di tre punti nella media settimanale del punteggio della scala di valutazione numerica dell’intensità del prurito peggiore delle 24 ore (WI-NRS) alla settimana 12.