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Upadacitinib rallenta l’artrite reumatoide

Secondo uno studio i pazienti con artrite reumatoide potrebbero trarre migliori benefici da una strategia T2T più aggressiva, programmi di sensibilizzazione e visite

Artrite reumatoide: secondo nuovi risultati upadacitinib rallenta nel lungo termine la progressione strutturale di malattia

Upadacitinib, in monoterapia o in associazione con metotressato, è efficace nell’inibire la progressione del danno articolare sia nei pazienti con artrite reumatoide (AR) naive al trattamento con MTX, sia in quelli con risposta insoddisfacente al trattamento fino ad un anno.

Queste le conclusioni di un’analisi post-hoc degli studi registrativi SELECT-EARLY e SELECT-COMPARE, pubblicata sulla rivista Rheumatology, che si aggiunge alla mole di dati di efficacia di questo Jak inibitore nel trattamento di questa condizione.

Razionale e disegno dello studio
“I farmaci biologici, come gli anti-TNF – spiegano i ricercatori nell’introduzione allo studio – si sono già dimostrati efficaci nell’indurre un’inibizione sostenuta della progressione radiografica di AR con il trattamento a lungo termine, sia somministrati in monoterapia, sia in associazione con MTX nei pazienti con AR all’esordio o conclamata. Negli anni recenti, alcuni DMARD a target sintetici (NdR: come i Jak inibitori) sono stati approvati per il trattamento dell’AR, con effetti documentati sulla progressione del danno articolare”.

L’obiettivo del nuovo studio pubblicato è stato quello di valutare l’inibizione della progressione del danno articolare strutturale fino a 48 settimane in pazienti con AR di grado moderato-severo in trattamento con upadacitinib in monoterapia o in combinazione con MTX.

La progressione radiografica del danno nell’AR è stata valutata in 2 trial clinici randomizzati e controllati di fase 3. Entrambi i trial hanno reclutato pazienti con AR attiva e livelli elevati di CRP, a maggior rischio di andare incontro a progressione radiografica di malattia.

Nello studio SELECT-EARLY, i 945 pazienti reclutati, naive a MTX (non più di 3 dosi accoppiate ad un periodo di washout della durata di 4 settimane) erano stati randomizzati a trattamento con upadacitinib 15 o 30 mg al giorno oppure a trattamento con MTX. Inoltre, il protocollo del trial consentiva il ricorso a trattamenti concomitanti (glucocorticoidi, FANS, analgesici a bassa potenza) nei pazienti che non raggiungevano la risposta ACR20 a 12 settimane.

Nello studio SELECT-COMPARE, invece, i 1.629 pazienti reclutati, con risposta insoddisfacente a MTX da almeno 3 mesi, erano stati randomizzati a trattamento giornaliero con upadacitinib 15 mg, adalimumab 40 mg a cadenza quindicinale o a placebo, in aggiunta a MTX.

Il protocollo di questo trial prevedeva che i pazienti inizialmente randomizzati a placebo passassero a trattamento con upadacitinib a partire dalla 26esima settimana. I pazienti del gruppo adalimumab che non sperimentavano una ridotta attività di malattia a 26 settimane, invece, passavano a trattamento con upadacitinib.

L’outcome della inibizione della progressione strutturale del danno è stato misurato come variazione media, rispetto al basale, del punteggio mTSS (modified total Sharp score), del restringimento dello spazio articolare (JSN) e dei punteggi relativi all’erosione (ES), sia a 6 mesi che ad un anno.

Il tempo medio dalla diagnosi è stato pari a 2,6-2,9 anni nel trial SELECT-EARLY e pari a 8,1-8,3 anni nel trial SELECT-COMPARE. Inoltre, la dose media di MTX impiegata nello studio SELECT-COMPARE era compresa tra 16,8 e 17,1 mg/settimana per tutti i gruppi.

Risultati principali
Nello studio SELECT-EARLY, su un totale di 945 pazienti con AR naive a MTX, 314 erano stati sottoposti a trattamento con MTX, 317 a upadacitinib 15 mg e 314 a upadacitinib 30 mg.

Dall’analisi dei dati è emerso che il trattamento con upadacitinib era associato con l’inibizione della progressione del danno articolare.
Nello specifico, le variazioni, rispetto al basale, di mTSS sono state pari a 0,03 per i pazienti trattati con upadacitinib 15 mg, 0,14 per upadacitinib 30 mg e a 1 per MTX ad un anno.

Una proporzione clinicamente significativamente più elevata di pazienti dei gruppi trattati con upadacitinib in monoterapia ai dosaggi di 15 e 30 mg non ha mostrato una progressione radiografica del danno rispetto ai pazienti in monoterapia con MTX (sia a 6 mesi che ad un anno).

Non solo: sia il restringimento della rima articolare che i punteggi di erosione hanno mostrato trend in linea con i precedenti, con riduzioni significative per entrambi, rispetto al basale, osservate nei pazienti in monoterapia con upadacitinib 15 e 30 mg rispetto alla monoterapia con MTX a 6 mesi e ad un anno.

Nello studio SELECT-COMPARE (pazienti con intolleranza a MTX), 651 erano stati trattati con placebo, 651 con upadacitinib 15 mg e 327 con adalimumab.

Le variazioni rispetto al basale di mTSS hanno documentato una riduzione significativa della progressione radiografica nella coorte di pazienti trattata con upadacitinib 15 mg e MTX rispetto alla coorte di pazienti trattata con placebo e MTX ad un anno  (0,28 vs 1,73; P < 0,001).

Invece la variazione di mTSS rispetto al basale, osservata nel gruppo adalimunab 40 mg e MTX, è stata pari a 0,39.

Da ultimo, si è osservata una riduzione significativa del restringimento della rima articolare e dei punteggi di erosione nel gruppo upadacitinib 15 mg e MTX rispetto a placebo e MTX ad un anno (−0,62 [−0,91, −0,34] e −0,66 [−0,95, −0,37], rispettivamente).

Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso che i pazienti recuperati o sottoposti a switch a upadacitinib a 26 settimane nel trial SELECT-COMPARE hanno rappresentato un vulnus metodologico, dato che non esisteva un vero gruppo placebo con il quale confrontare i risultati.

Inoltre, il trial in questione non era stato disegnato, in origine, per mettere a confronto gli endpoint radiografici.

Tra i punti di forza dello studio, invece, i ricercatori hanno sottolineato l’ampia popolazione di pazienti reclutata con AR naive a MTX o con risposta insoddisfacente al metotressato.

Ciò detto, in conclusione “…upadacitinib ha inibito in modo significativo la progressione del danno articolare strutturale fino ad un anno nei pazienti con AR attiva a maggior rischio di danno articolare, sia in monoterapia (nei pazienti con AR naive a MTX) che associato a MTX (nei pazienti con risposta insoddisfacente a quest’ultimo farmaco). Questi risultati ne ribadiscono, pertanto, l’efficacia nelle diverse sottopopolazioni di pazienti con AR attiva”.

Bibliografia
Peterfy CG et al. Inhibition of Structural Joint Damage Progression with Upadacitinib in Rheumatoid Arthritis: 1-Year Outcomes from the SELECT Phase 3 Program [published online ahead of print, 2021 Dec 13]. Rheumatology (Oxford). 2021;keab861. doi:10.1093/rheumatology/keab861
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