Risultati positivi da SER-109, una terapia sperimentale orale a base di microbioma per il trattamento dell’infezione ricorrente da Clostridium difficile (rCDI)
Sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM) i dati dello studio di fase 3, ECOSPOR III, che valuta SER-109, una terapia sperimentale orale a base di microbioma per il trattamento dell’infezione ricorrente da Clostridium difficile (rCDI). SER-109 si è mostrato superiore al placebo nel ridurre le recidive di CDI; l’88% dei pazienti trattati con SER-109 hanno ottenuto una risposta clinica sostenuta rispetto al 60% del placebo.
SER-109 è risultato essere ben tollerato, con un profilo di effetti collaterali paragonabile al placebo e nessun evento avverso grave correlato al farmaco.
La biotech Seres Therapeutics, azienda leader nel settore della terapia del microbioma, ha annunciato di volerlo sottoporre all’Fda come BLA (Biologics License Application) per metà 2022. Una volta approvato sarà commercializzato da Nestlé Health Science con cui Seres ha stretto un accordo.
Recidive di CDI
La recidiva dell’infezione da Clostridioides difficile (CDI) si verifica nel 40-60% dei pazienti con precedente infezione, con la maggior parte delle recidive entro 3 settimane dall’interruzione del trattamento antibiotico. L’esposizione agli antibiotici porta a una bassa diversità microbica (disbiosi), compromettendo la resistenza alla colonizzazione, una delle principali funzioni del microbioma sano. Sebbene gli antibiotici uccidano i batteri vegetativi produttori di tossine C. difficile, non hanno alcun impatto sulle spore dormienti, che germinano quando la disbiosi persiste.
Terapia a base di microbioma
Firmicutes e Bacteroidetes sono 2 phyla dominanti nel microbioma gastrointestinale, mentre i proteobatteri proinfiammatori comprendono una frazione limitata del microbiota sano. L’esaurimento delle specie Firmicutes e dei loro metaboliti facilita la recidiva di CDI.
L’esaurimento di Firmicutes porta ad un aumento della concentrazione relativa di acidi biliari primari rispetto a quelli secondari, supportando condizioni favorevoli per la germinazione delle spore, la replicazione batterica e la produzione di tossine. Sebbene gli antibiotici uccidano il C. difficile vegetativo, le terapie del microbioma possono promuovere una risposta duratura ripristinando la diversità microbica e le funzioni che impediscono la germinazione delle spore e la crescita vegetativa.
Gli studi sul trapianto di microbiota fecale (FMT) in pazienti con CDI ricorrente (rCDI) dimostrano una “prova di concetto” che il reintegro dei microbi chiave, inclusi i batteri Firmicutes sporigeni (p. es., Ruminococcaceae, Lachnospiraceae e Clostridiaceae benefiche), è associato alla risoluzione clinica [9] e ad un relativo aumento delle concentrazioni secondarie di BA.
Lo studio ECOSPOR III
“La pubblicazione di questi dati nel New England Journal of Medicine sottolinea il potenziale del SER-109 e la sua capacità di fornire un trattamento sicuro ed efficace per prevenire l’infezione ricorrente da C. difficile, di cui ci sono 170.000 casi annuali negli Stati Uniti”, ha affermato Lisa von Moltke, Chief Medical Officer di Seres.
“Questi solidi risultati rafforzano la nostra convinzione che le terapie del microbioma abbiano il potenziale per trasformare il modo in cui trattiamo malattie gravi e aiutano a massimizzare le opportunità nella prevenzione delle infezioni sulla base del meccanismo collaudato di SER-109″.
Lo studio di fase 3, ECOSPOR III, è multicentrico, randomizzato, controllato con placebo.
I pazienti avevano avuto tre o più episodi di infezione da C. difficile (incluso l’episodio acuto qualificante), hanno ricevuto SER-109 o placebo (quattro capsule al giorno per 3 giorni) dopo il trattamento con antibiotico standard.
L’obiettivo primario di efficacia era mostrare la superiorità di SER-109 rispetto al placebo nel ridurre il rischio di recidiva dell’infezione da C. difficile fino a 8 settimane dopo il trattamento.
La diagnosi mediante test delle tossine è stata eseguita all’ingresso dello studio e la randomizzazione è stata stratificata in base all’età e all’agente antibiotico ricevuto. Sono state inoltre eseguite analisi di sicurezza, attecchimento del microbioma e metaboliti.
Sono stati arruolati 88 persone (67% femmine; 80,9% diagnosticati mediante PCR).
I tassi di rCDI erano inferiori nel braccio SER-109 rispetto al placebo (44,1% vs 53,3%) ma non hanno raggiunto la significatività statistica. In un’analisi pre-pianificata, i tassi sono risultati ridotti tra i soggetti con età ≥65 anni (45,2% vs 80%, rispettivamente; RR, 1,77; IC 95%, 1,11–2,81), mentre il gruppo <65 non ha mostrato alcun beneficio.
L’attecchimento precoce di SER-109 era associato a non recidiva (p<0.05) e aumento delle concentrazioni di acidi biliari secondari (p<0.0001).
Il sequenziamento intero-metagenomico di questo studio e dello studio P1 ha rivelato una cinetica di attecchimento dose-dipendente precedentemente non apprezzata e ha confermato un’associazione tra attecchimento precoce e non recidiva. La cinetica dell’attecchimento suggerisce che il dosaggio di P2 era subottimale. Gli eventi avversi erano generalmente di gravità da lieve a moderata.
I dati topline, precedentemente riportati, hanno dimostrato che lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario in cui SER-109 è superiore al placebo nel ridurre la recidiva di CDI a otto settimane, riflettendo un tasso di risposta clinica sostenuta di circa l’88% a otto settimane dopo il trattamento.
SER-109 ha determinato una riduzione assoluta del 27% delle recidive di CDI rispetto al placebo a otto settimane dopo il trattamento, che è una riduzione del rischio relativo del 68%.
Nel maggio 2021, Seres ha presentato i dati clinici di 24 settimane dello studio che hanno dimostrato tassi di recidiva significativamente ridotti rispetto al placebo.
“Le infezioni ricorrenti da C. difficile possono avere un impatto grave e debilitante sulla vita dei pazienti e attualmente sono disponibili pochissime opzioni di trattamento. Come medico, sono entusiasta dei dati presentati in questa pubblicazione e del potenziale di una terapia efficace a base di microbioma, sicura e somministrata per via orale che potrebbe alterare gli impatti devastanti di questa malattia”, ha affermato Paul Feuerstadt, della Yale University e autore principale. “SER-109 è una modalità di trattamento completamente nuova che promette di cambiare l’attuale standard di cura”.
Informazioni aggiuntive su SER-109
SER-109 è un candidato terapeutico orale costituito da un consorzio di spore di Firmicutes altamente purificate, che normalmente vivono in un microbioma sano.
SER-109 è progettato per prevenire ulteriori recidive di CDI modulando il microbioma verso uno stato che resiste alla colonizzazione e alla crescita di C. difficile. Il processo di purificazione della produzione di SER-109 è progettato per rimuovere i microbi indesiderati, riducendo così il rischio di trasmissione di agenti patogeni oltre al solo screening dei donatori. L’Fda ha concesso la designazione di Breakthrough Therapy e di farmaco orfano per SER-109 per il trattamento della rCDI.
Feuerstadt P. et al., SER-109, an Oral Microbiome Therapy for Recurrent Clostridioides difficile Infection N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):220-229. doi: 10.1056/NEJMoa2106516 leggi