Leucemia linfatica cronica: con acalabrutinib minore tossicità cardiovascolare e miglior profilo di tollerabilità rispetto all’inibitore di BTK di prima generazione ibrutinib
L’inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK) di nuova generazione acalabrutinib conferma di possedere una minore tossicità cardiovascolare e in generale un miglior profilo di tollerabilità rispetto all’inibitore di BTK di prima generazione ibrutinib nei pazienti con leucemia linfatica cronica revidivata/refrattaria. Sono le conclusioni di un’analisi post-hoc dello studio di fase 3 ELEVATE-RR (NCT02477696), nel quale acalabrutinib e il capostipite della classe ibrutinib sono stati confrontati testa a testa. I risultati dell’analisi sono stati presentati all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH).
«Le analisi basate sugli eventi hanno dimostrato una maggiore tossicità correlata all’inibizione di BTK con ibrutinib in questo studio testa a testa», ha dichiarato il primo autore del lavoro, John F. Seymour, del Peter MacCallum Centre e del Royal Melbourne Hospital di Melbourne, durante la presentazione dei dati.
L’analisi presentata all’ASH si proponeva appunto di indagare ulteriormente gli eventi avversi correlati all’inibizione di BTK e di caratterizzare meglio i profili di tossicità di ibrutinib e acalabrutinib descritti nello studio ELEVATE-RR.
Lo studio ELEVATE-RR
Lo studio ELEVATE-RR è un trial multicentrico in aperto in cui acalabrutinib e ibrutinib sono stati confrontati in pazienti con leucemia linfatica cronica trattati in precedenza con una o più linee di trattamento, caratterizzati dalla presenza di alcuni fattori prognostici ad alto rischio come le delezioni 17p o 11q e un performance status ECOG non superiore a 2.
I pazienti arruolati nello studio sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1 al trattamento con acalabrutinib alla dose di 100 mg due volte al giorno (268 pazienti) o ibrutinib al dosaggio di 420 mg una volta al giorno (265 pazienti) fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità inaccettabile.
Lo studio ha dimostrato la non inferiorità di acalabrutinib rispetto a ibrutinib per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata da un comitato di revisione indipendente, e un profilo di sicurezza tollerabile per acalabrutinib.
Gli endpoint secondari includevano l’incidenza di fibrillazione/flutter atriale di qualunque grado, delle infezioni di grado 3 o superiore e della trasformazione di Richter (la cui presenza indica l’evoluzione della malattia verso una forma aggressiva di linfoma) e la sopravvivenza globale (OS).
Analisi post-hoc degli eventi avversi
«Le valutazioni di fibrillazione/flutter atriale, ipertensione ed eventi emorragici aggiustati in base all’esposizione ai farmaci hanno evidenziato una tossicità cardiovascolare inferiore di acalabrutinib rispetto a ibrutinib. Anche le incidenze cumulative di ipertensione e fibrillazione/flutter atriale sono state più basse con acalabrutinib nei pazienti senza una precedente storia di questi eventi» ha dichiarato Seymour.
Infatti, dall’analisi degli eventi di particolare rilevanza clinica, condotta con un follow-up mediano di 41 mesi, è emerso che fibrillazione/flutter atriale, ipertensione e sanguinamento di qualunque grado sono stati significativamente più frequenti nei pazienti trattati con ibrutinib. Anche l’incidenza e la durata di questi eventi aggiustate in base all’esposizione ai farmaci sono risultate da 1,6 a 3,7 volte superiori nei pazienti trattati con ibrutinib.
Altri eventi avversi correlati agli inibitori di BTK comuni e noti per avere una frequenza significativamente più alta con ibrutinib sono stati la diarrea di qualunque grado(46% contro 35%), l’artralgia (23% contro 16%), la lombalgia (13% contro 8%), gli spasmi muscolari (13% contro 6%) e la dispnea (12% contro 4%). Inoltre, con ibrutinib è stata riscontrata anche un’incidenza più alta di contusioni e di infezioni del tratto urinario (UTI) di qualunque grado. L’incidenza e la durata degli eventi aggiustate in base all’esposizione ai farmaci, sono risultate rispettivamente da 1,5 a 4,1 e da 1,4 a 13,1 volte più alte con ibrutinib, con la sola eccezione delle infezioni del tratto urinario, che durata dell’evento aggiustata in base all’esposizione inferiore di 1,4 volte nel caso di ibrutinib.
Gli unici eventi avversi che hanno mostrato un’incidenza significativamente superiore con acalabrutinib rispetto a ibrutinib sono stati cefalea e tosse di qualunque grado, che si sono verificati con tassi del 35% e del 29% con acalabrutinib contro il 20% e il 21% con ibrutinib, rispettivamente.
La cefalea con acalabrutinib è risultata associata a un’incidenza e a una durata dell’evento aggiustate in base all’esposizione rispettivamente di 1,6 e 1,4 volte maggiori, mentre la tosse a un’incidenza e a una durata dell’evento aggiustate in base all’esposizione rispettivamente di 1,2 e 1,1 volte superiori.
Vantaggio di acalabrutinib sul tempo di esordio di alcuni eventi
Gli sperimentatori hanno calcolato che il tempo mediano di insorgenza di fibrillazione/flutter atriale di qualunque grado è stato più lungo con acalabrutinib (28,8 mesi) rispetto a ibrutinib (16,0 mesi), mentre nel caso dell’ipertensione di qualunque grado il tempo mediano di insorgenza è stato simile con i due inibitori. Tuttavia, si è osservato che l’impiego concomitante di terapie per la fibrillazione/flutter atriale o l’ipertensione è stato inferiore nel braccio trattato con acalabrutinib rispetto a quello trattato con ibrutinib.
In aggiunta a ciò, l’incidenza cumulativa di fibrillazione/flutter atriale e ipertensione di qualunque grado si è mantenuta costantemente più bassa con acalabrutinib rispetto a ibrutinib fino a 36 mesi, secondo quanto riferito da Seymour.
Sulla base delle analisi effettuate nei diversi sottogruppi di pazienti, l’incidenza di questi eventi di tipo cardiovascolare è stata inferiore nei pazienti che hanno ricevuto acalabrutinib indipendente dal numero di terapie precedenti, dall’età. Inoltre, nei pazienti che non avevano una precedente storia di fibrillazione/flutter atriale l’incidenza cumulativa di questi due eventi è risultata significativamente inferiore con acalabrutinib rispetto a ibrutinib (HR 0,37; IC al 95% 0,20-0,67).
Lo stesso dicasi per i pazienti che non avevano una storia clinica di ipertensione (HR 0,23; IC al 95% 0,11-0,48).
Incidenza dei sanguinamenti inferiore con acalabrutinib
Per gli eventi emorragici di qualunque grado non si è riscontrata nessuna differenza del tempo di insorgenza tra i pazienti che avevano ricevuto acalabrutinib o ibrutinib e in entrambi i bracci di trattamento pochi pazienti abbiano richiesto un aggiustamento di dosaggio a seguito dell’insorgenza di episodi di sanguinamento.
Tuttavia, l’incidenza di questi eventi è risultata inferiore nel braccio acalabrutinib, indipendentemente dall’età dei pazienti e dal numero di linee di terapia precedenti. Inoltre, nel braccio acalabrutinib un minor numero di pazienti ha utilizzato farmaci concomitanti per il trattamento degli eventi emorragici, rispetto al braccio ibrutinib.
Anche l’incidenza cumulativa a 36 mesi di emorragie di qualunque grado è stata inferiore con acalabrutinib.
Al momento del cut-off dei dati, Seymour ha, infine, riferito che il 43% dei partecipanti allo studio ELEVATE-RR era ancora in trattamento.
Bibliografia
J.F. Seymour, et al. Characterization of Bruton tyrosine kinase inhibitor (BTKi)-related adverse events in a head-to-head trial of acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood (2021) 138 (Supplement 1): 3721. Link