Tumore al polmone: la Commissione europea ha approvato sotorasib, il capostipite dei farmaci che agiscono sulle mutazioni di KRAS
La Commissione europea ha approvato sotorasib il capostipite dei farmaci che agiscono sulle mutazioni di KRAS, a lungo considerate non aggredibili dai farmaci. L’approvazione è per i pazienti adulti con cancro al polmone non a piccole cellule i cui tumori hanno un tipo specifico di mutazione genetica chiamata KRAS G12C e che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica. Sviluppato da Amgen, il farmaco sarà messo in commercio con il marchio Lumykras.
Sotorasib è la prima terapia mirata approvata per i tumori con qualsiasi mutazione KRAS, che rappresenta circa il 25% delle mutazioni nei tumori polmonari non a piccole cellule. Il NSCLC rappresenta circa l’84% dei 2,2 milioni di nuove diagnosi di cancro ai polmoni a livello globale ogni anno, compresi circa 400mila nuovi casi in Europa KRAS G12C è una delle mutazioni più diffuse nel NSCLC, con circa il 13-15% dei pazienti europei con NSCLC non squamoso che presentano questa mutazione. Essa caratterizza anche altre forme tumorali diffuse come il tumore del colon-retto (CRC) e del pancreas.
Le mutazioni di KRAS per quasi 40 anni erano state considerate “undruggable” cioè non aggredibili dai farmaci. Considerate resistenti alla terapia farmacologica, rappresentano un vero bisogno insoddisfatto per i pazienti con diversi tipi di cancro. Nei tumori del colon-retto, ad esempio, la probabilità che il gene KRAS sia mutato è dell’ordine del 35%.
“L’approvazione di Lumykras, la prima e unica terapia mirata per il NSCLC con mutazione KRAS G12C di provata efficacia, ha il potenziale di trasformare i risultati del trattamento per le persone nell’Unione Europea che vivono con questo cancro notoriamente difficile da trattare”, ha detto David M. Reese, vicepresidente esecutivo di Ricerca e Sviluppo di Amgen. “La scoperta scientifica di Amgen ha permesso ai ricercatori di portare il primo inibitore di KRASG12C in clinica, e non vediamo l’ora di portare questa innovazione critica a più pazienti in tutto il mondo”.
Agisce sulla tasca del KRAS
La ricerca farmacologica si è focalizzata su una piccola “tasca” presente sulla superficie della proteina mutata KRAS G12C, che risulta sensibile a un’attività mirata. I ricercatori di Amgen hanno identificato per la prima volta la tasca molecolare formata dall’istidina in posizione 95 (H95) su una proteina inattiva KRASG12C. Dopo un ampio screening molecolare, i ricercatori hanno identificato il sotorasib quale miglior candidato sperimentale per legarsi irreversibilmente alla proteina KRASG12C e per bloccarla permanentemente in uno stato inattivo, con una conseguente inibizione della crescita delle cellule cancerogene nei tumori causati da KRASG12C.
Il cancro ai polmoni, il tipo di cancro più comune con la più alta mortalità, può essere ampiamente classificato in base alle mutazioni genetiche che lo causano. KRAS è un tipo di mutazione in un gruppo di geni che aiutano a regolare la crescita e la divisione cellulare.
Gli studi registrativi
I ricercatori hanno valutato l’efficacia di sotorasib in uno studio denominato CodeBreaK 100 condotto su 124 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico con mutazione KRAS G12C e progressione della malattia dopo aver ricevuto un inibitore del checkpoint immunitario e/o una chemioterapia a base di platino. I principali risultati misurati sono stati il tasso di risposta obiettiva (percentuale di pazienti il cui tumore è distrutto o ridotto) e la durata della risposta. Il tasso di risposta obiettiva è stato del 37,1% (95% CI: 28,6-46,2) e una durata mediana della risposta (DoR) di 11,1 mesi. Il 58% di questi pazienti ha avuto una durata della risposta di sei mesi o più.
La dose approvata di 960 milligrammi si basa sui dati clinici disponibili, nonché sulla modellazione farmacocinetica e farmacodinamica che supportano la dose approvata. Come parte della valutazione per questa approvazione accelerata, l’agenzia sta richiedendo uno studio post-marketing per indagare se una dose inferiore avrà un effetto clinico simile.
Buon profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni sono state diarrea (34%), nausea (25%) e affaticamento (21%). Le più comuni reazioni avverse gravi (grado ≥ 3) sono state l’aumento del livello di alanina aminotransferasi (ALT; 5%), l’aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST; 4%) e la diarrea (4%).
Il farmaco deve essere sospeso se i pazienti sviluppano sintomi di malattia polmonare interstiziale e interrotto definitivamente se la malattia polmonare interstiziale è confermata. Gli operatori sanitari devono monitorare i test di funzionalità epatica del paziente prima di iniziare e durante l’assunzione di sotorasib. Se un paziente sviluppa un danno epatico, sotorasib deve essere sospeso, ridotto il dosaggio o interrotto definitivamente. I pazienti devono evitare di assumere agenti che riducono gli acidi, farmaci che inducono o sono substrati di alcuni enzimi nel fegato e farmaci che sono substrati della P-glicoproteina mentre prendono sotorasib.
Mutazione di KRAS
RAS è l’oncogene più frequentemente mutato nei tumori umani, con mutazioni in circa il 30% di tutti i tumori. RAS esiste in tre diverse isoforme (K-RAS, H-RAS e N-RAS) con alta omologia di sequenza.
K-RAS è l’isoforma RAS più comunemente mutata. La proteina Ras è una legata alla membrana con attività GTPasi intrinseca ed è attivata da numerosi stimoli extracellulari, passando da una forma inattiva (legata al GDP) a una attiva (legata al GTP). Quando è legata al GTP, si accende e attiva le vie di segnalazione intracellulari, critiche per la proliferazione cellulare e l’angiogenesi. La RAS mutata è costitutivamente attivata e persistentemente accesa, aumentando così la segnalazione a valle e portando alla tumorigenesi.
Il gene KRAS codifica per una proteina che partecipa alla trasduzione del segnale cellulare indotto dal recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR). Le proteine della famiglia RAS, come K-RAS, oscillano tra una conformazione attiva e una inattiva e in condizioni fisiologiche i loro livelli sono strettamente controllati mediante rapida inattivazione.
Le mutazioni del gene KRAS comportano un’attivazione permanente delle proteine RAS con continua trasduzione del segnale in assenza di qualsiasi stimolazione da parte dei recettori EGFR/HER. Questo fenomeno porta alla crescita cellulare incontrollata a alla differenziazione anomala delle cellule.
Se la proteina KRAS è mutata, essa è permanentemente attivata, a prescindere dalla presenza o meno dello stimolo proveniente dall’EGFR. Nei tumori con KRAS mutato, quindi la proteina KRAS risulterà insensibile ai farmaci anti-EGFR, che saranno inefficaci ai fini della inibizione della proliferazione cellulare e della disseminazione della malattia.
Le altre aziende impegnate nei tumori KRAS mutati
Altre aziende stanno seguendo da vicino le orme di Amgen. Mirati Therapeutics, una piccola biotech con sede a San Diego, ha sviluppato adagrasib un farmaco simile a Lumakras che mira alle mutazioni KRAS G12C. Anche Johnson & Johnson, Eli Lilly, Boehringer Ingelheim e Roche stanno sviluppando farmaci che bloccano il KRAS.