Asma: il trattamento con itepekimab in monoterapia si associa ad un miglioramento della funzione polmonare secondo un nuovo studio
Il trattamento con itepekimab, in monoterapia, si associa ad una ridotta incidenza di eventi indicativi di perdita del controllo dell’asma, come pure ad un miglioramento della funzione polmonare. Queste le conclusioni di un trial clinico “proof-of-concept” multicentrico randomizzato e controllato vs. placebo di fase 2, condotto in pazienti con asma moderato-severo, afferenti in 70 centri dislocati in diverse parti del globo.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista NEJM e suggerisce la possibilità di aggredire la malattia asmatica utilizzando come target terapeutico IL-33.
Razionale e disegno dello studio
Gli anticorpi monoclonali diretti contro le IgE, IL-4 e 13 e IL-5 sono notoriamente efficaci nel trattamento dell’asma severo di tipo 2, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio. Tuttavia, è necessario individuare nuovi bersagli terapeutici per ampliare la platea potenziale di pazienti. Ciò in quanto, nonostante questi trattamenti, molti pazienti con asma di tipo 2 e non di tipo 2 continuano a sperimentare sintomi, riacutizzazioni di malattia e riduzione della funzione polmonare.
Itepekimab è un nuovo anticorpo monoclonale diretto contro IL-33. Studi di genomica hanno mostrato che l’infiammazione di tipo 2 e quella non di tipo 2 che contribuiscono all’insorgenza di asma e Bpco sono geneticamente associate con IL-33. IL-33 si trova al centro di un complesso meccanismo di regolazione di segnali intracellulari che porta, come esito del suo mancato legame al recettore di questa citochina, all’attivazione delle cellule del sistema immunitario responsabili della risposta innata e di quella adattativa.
La mancanza di dati disponibili sull’efficacia e la sicurezza di itepekimab in monoterapia, come pure in associazione a dupiluman, ha sollecitato la messa a punto di questo nuovo trial, che ha randomizzato pazienti adulti con asma di grado moderato-severo, in trattamento con steroidi inalatori (ICS) e beta-2 agonisti a lunga durata d’azione (LABA) ad uno dei 4 regimi di trattamento seguenti, a cadenza quindicinale e per almeno 4 settimane :
– Itepekimab sottocute 300 mg
– Itepekimab sc 300 mg + dupilumab 300 mg
– Dupilumab sc 300 mg
– Placebo sottocute
Il protocollo del trial prevedeva che, dopo la randomizzazione dei pazienti ad uno dei 4 regimi di trattamento sopra elencati, venisse sospesa la somministrazione di LABA a 4 settimane e venisse ridotta la posologia di somministrazione di ICS tra la sesta e la nona settimana.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato da un evento indicativo di perdita di controllo della malattia asmatica, valutato nel braccio di trattamento con itepekimab e in quello della terapia di combinazione e confrontato con il braccio placebo.
Altri outcome aggiuntivi considerati erano rappresentati dalla funzione polmonare (misurata come FEV1), dalla qualità della vita, dal controllo della malattia asmatica, dalla safety e dalla valutazione di alcuni biomarcatori di tipo 2.
I ricercatori hanno reclutato nello studio 296 pazienti; questi sono stati randomizzati a trattamento con itepekimab (n=73), itepekimab in combinazione con dupilumab (n=74), dupilumab (n=75) e placebo (n=74).
I pazienti inclusi nel trial avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni, una diagnosi posta di asma posta da un medico da almeno un anno sulla base delle linee guida GINA 2017, in trattamento concomitante con dosi medie-elevate di ICS e un LABA da almeno 3 mesi.
Risultati principali
A 12 settimane, i ricercatori hanno osservato un evento indicativo di perdita del controllo dell’asma nel 22% dei pazienti trattati con itepekimab da solo, nel 27% dei pazienti sottoposti a terapia di combinazione, nel 19% dei pazienti trattati con dupilumab e nel 41% dei pazienti del gruppo placebo.
Gli odd ratio osservati nei tre bracci di trattamento rispetto al gruppo placebo sono stati i seguenti:
– Itepekimab da solo= 0,42; IC95%= 0,2-0,88; p=0,02
– Itepekimab e dupilumab= 0,52; IC95%= 0,26-1,06; p= 0,07
– Dupilumab= 0,33; IC95%= 0,15-0,7; p non applicabile
Rispetto al gruppo placebo, la FEV1 prima dell’impiego di broncodilatatore è aumentata con le monoterapie a base di itepekimab o dupilumab, ma non con la terapia di combinazione.
Inoltre, sempre rispetto al gruppo placebo, si è avuta – grazie al trattamento con itepekimab – una maggiore riduzione della conta di eosinofili, come pure un miglioramento della qualità della vita e del controllo dell’asma.
Da ultimo, per quanto riguarda la safety, si è avuta una sovrapponibilità degli eventi avversi nei 4 bracci di trattamento dello studio.
Implicazioni dello studio
In conclusione, i risultati di questo studio hanno dimostrato che il blocco di IL-33 con itepekimab ha un ruolo nel contrasto dei meccanismi patogenetici alla base delle riacutizzazioni di malattia e delle limitazioni del flusso aereo respiratorio nei pazienti asmatici.
Nell’editoriale di accompagnamento al lavoro pubblicato, gli estensori del commento si sono chiesti il perché della ridotta efficacia della terapia di combinazione itepekimab-dupilumab rispetto alle singole monoterapie, diversamente da quanto atteso (2).
E’ noto, infatti, spiegano gli estensori dell’editoriale, che IL-33 promuove la secrezione di citochine che inducono alcune caratteristiche patognomiche dell’asma e che gli agenti biologici che bloccano queste citochine o i loro recettori (IL-5, IL-4, IL-13) sono molto efficaci sull’asma, pur non prevenendo le riacutizzazioni di malattia.
“E’ probabile – ipotizzano gli estensori del commento – che la terapia di combinazione non funzioni secondo le attese in quanto i pathway coinvolti bypassano IL-33, sono alternativi a quelli regolati da questi citochina. IL-33, allora, potrebbe rivelarsi un target appropriato in un trial sulle riacutizzazioni a più lungo termine, dove le infezioni epiteliali e altri stimoli rilevanti inducono la riacutizzazione di malattia. La terapia di combinazione, pertanto, stando a questo ragionamento, sarebbe in grado di ridurre le riacutizzazioni piuttosto che prevenire la perdita di controllo della malattia asmatica cronica”.
Di qui la necessità di approfondire queste ipotesi in studi di più lunga durata, anche al fine di identificare quali pazienti potrebbero rispondere meglio alla terapia con itepekimab.
Bibliografia
1) Wechsler ME et al. Efficacy and Safety of Itepekimab in Patients with Moderate-to-Severe Asthma. NEJM 2021; 385:1656-1668
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2) Bardin PG et al. Clinical Translation of Basic Science in Asthma. NEJM 2021; 385: 1714-1717
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