Colite ulcerosa: etrolizumab non sembra sufficientemente efficace per induzione e mantenimento secondo gli ultimi studi
Nei pazienti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave, l’anticorpo monoclonale etrolizumab non sembra essere efficace come terapia di induzione o di mantenimento, secondo quanto emerso dai risultati di cinque studi di fase III, tutti pubblicati sulla rivista The Lancet Gastroenterology & Hepatology.
Etrolizumab è un anticorpo monoclonale anti-beta-7 a doppia azione che agisce in modo selettivo sulle integrine alfa-4-beta-7 e alfa-E-beta-7 per controllare sia il traffico delle cellule immunitarie nell’intestino che i loro effetti infiammatori sulla mucosa intestinale.
Risultati di cinque trial di fase III
HIBISCUS I e HIBISCUS II erano due studi identici, randomizzati, controllati con placebo che hanno confrontato etrolizumab con placebo e adalimumab in pazienti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave e che non erano mai stati trattati con un inibitore del fattore di necrosi tumorale (TNF).
La percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione alla settimana 10 è stata significativamente più alta con etrolizumab rispetto al placebo in HIBISCUS I, ma non in HIBISCUS II. In un’analisi aggregata, l’anticorpo monoclonale non è risultato superiore ad adalimumab.
HICKORY era uno studio di induzione e mantenimento controllato con placebo su pazienti con precedente esposizione a inibitori del TNF. Una percentuale significativamente maggiore di soggetti trattati con etrolizumab ha raggiunto la remissione dopo 14 settimane rispetto al placebo, ma non è emersa una differenza significativa tra i gruppi in remissione dopo 66 settimane tra quanti hanno risposto a 14 settimane.
GARDENIA era uno studio randomizzato che ha confrontato etrolizumab con infliximab in pazienti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave senza precedente esposizione a inibitori del TNF.
Etrolizumab non è risultato superiore a infliximab sull’endpoint primario (la proporzione di pazienti che hanno avuto sia una risposta clinica alla settimana 10 che una remissione clinica alla settimana 54). Da un punto di vista clinico, etrolizumab ha funzionato in modo simile a infliximab.
LAUREL era uno studio di mantenimento randomizzato, controllato con placebo, che ha confrontato etrolizumab con placebo in pazienti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave senza precedente esposizione a inibitori del TNF.
Non sono emerse differenze significative tra etrolizumab come mantenimento e placebo nell’endpoint primario di remissione a 62 settimane tra coloro che hanno avuto una risposta clinica a 10 settimane.
In tutti e cinque gli studi etrolizumab è stato ben tollerato senza nuovi segnali di sicurezza.
Vale la pena di condurre nuove ricerche
«Nonostante i risultati deludenti, potrebbe essere prematuro abbandonare la terapia con etrolizumab nella colite ulcerosa senza ulteriori ricerche» hanno fatto presente in un commento collegato Manasi Agrawal del Mount Sinai Health Systems a New York City e Bram Verstockt degli ospedali universitari di Leuven, in Belgio. «Anche se i tassi di remissione con etrolizumab fossero inferiori a quanto originariamente previsto sulla base dei dati di fase II, i dati di induzione sono coerenti con un tasso di remissione clinica nei pazienti naïve agli inibitori del TNF (HIBISCUS I e II) e ai pazienti esposti agli inibitori del TNF (HICKORY) di circa il 20%».
I due autori hanno ritenuto incoraggiante anche la scoperta che l’anticorpo monoclonale, anche se si è dimostrato superiore al placebo in HIBISCUS, LAUREL e HICKORY, è stato associato a proporzioni simili di pazienti che raggiungono la remissione rispetto agli inibitori del TNF in HIBISCUS (adalimumab, endpoint esplorativo) e GARDENIA (infliximab, endpoint primario).
Gli studi mancavano anche di informazioni sull’espressione dell’integrina alfa-E al basale come biomarcatore predittivo. «Andando avanti, il reclutamento di un sottogruppo di pazienti arricchito a livello molecolare potrebbe comportare una differenza significativamente maggiore tra i gruppi di trattamento e consentire una dimensione del campione più piccola (e conseguente riduzione delle risorse associate) senza compromettere la potenza» hanno suggerito. «Sebbene etrolizumab al momento sia lontano dall’essere approvato come opzione di trattamento nella colite ulcerosa, i dati attuali sono provocatori e mettono in evidenza le domande da affrontare nelle analisi post-hoc. Inoltre attendiamo i dati degli studi sulla malattia di Crohn (BERGAMOT e JUNIPER)».
Bibliografia
Rubin DT et al. Etrolizumab versus adalimumab or placebo as induction therapy for moderately to severely active ulcerative colitis (HIBISCUS): two phase 3 randomised, controlled trials. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, online November 16, 2021.
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Silvio Danese S et al. Etrolizumab versus infliximab for the treatment of moderately to severely active ulcerative colitis (GARDENIA): a randomised, double-blind, double-dummy, phase 3 study. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, online November 16, 2021.
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Peyrin-Biroulet L et al. Etrolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis in patients previously treated with tumour necrosis factor inhibitors (HICKORY): a phase 3, randomised, controlled trial. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, online November 16, 2021.
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Vermeire S et al. Etrolizumab for maintenance therapy in patients with moderately to severely active ulcerative colitis (LAUREL): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 study. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, online November 16, 2021.
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Agrawal M, Verstockt B. Etrolizumab for ulcerative colitis: beyond what meets the eye.
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