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Emostasi rapida ed efficace con l’uso di bentracimab

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Emostasi raggiunta rapidamente con l’anticorpo sperimentale bentracimab, agente di inversione di ticagrelor: i risultati di uno studio di fase 3

L’anticorpo monoclonale sperimentale bentracimab, che agisce invertendo gli effetti antipiastrinici di ticagrelor, sembra dirigersi verso l’approvazione regolatoria, sulla base di un’analisi ad interim dello studio di fase 3 REVERSE-IT. L’annuncio è stato dato nel corso della presentazione effettuata durate le sessioni scientifiche dell’American Heart Association 2021, in forma virtuale.

«I tassi di emostasi efficace sono stati giudicati buoni o eccellenti in oltre il 90% dei casi, senza eventi avversi gravi correlati al farmaco o reazioni allergiche o correlate all’infusione» ha riferito il primo autore Deepak L. Bhatt, direttore esecutivo dei programmi cardiovascolari interventistici presso il Brigham and Women’s Health di Boston.

L’analisi ad interim di questo studio non randomizzato a braccio singolo è stata richiesta dalla Food and Drug Administration (FDA) che sta prendendo in considerazione un’approvazione accelerata condizionata di bentracimab (in precedenza denominato PB2452) se l’efficacia e la sicurezza fossero definite.

Legame al recettore piastrinico P2Y12
Dopo la somministrazione, bentracimab si lega al ticagrelor in forma libera in modo che ticagrelor non possa legarsi al recettore piastrinico P2Y12. Questo meccanismo interrompe uno dei passaggi chiave nel percorso di aggregazione piastrinica.

REVERSE-IT sta ancora arruolando pazienti. Questa analisi ad interim è stata condotta su primi 150 pazienti che soddisfacevano i criteri di ammissibilità e sono stati trattati. Di questi, 142 pazienti sono stati arruolati per un’indicazione chirurgica urgente e 8 per un’indicazione di sanguinamento maggiore.

Dopo alcune esclusioni per mancanza di urgenza e riclassificazioni a seguito dell’aggiudicazione, ci sono stati 113 casi chirurgici e 9 pazienti con sanguinamento maggiore valutabili per l’emostasi.

Verifica di attività sui saggi proprietari Verify Now e PRUTest
In relazione dell’endpoint primario di inversione, che era il ripristino dell’attività sui saggi proprietari della funzione piastrinica Verify Now e PRUTest, è stato ottenuto un rapido ripristino della funzione piastrinica sia nei pazienti chirurgici che in quelli con sanguinamento maggiore.

La reattività piastrinica è salita a livelli quasi normali entro 10 minuti dalla somministrazione e gli effetti di picco sono stati mantenuti nelle prime 24 ore dopo la somministrazione.

Sulla base dei test di funzionalità piastrinica, il modello di risposta a bentracimab era «molto simile nei pazienti chirurgici e con sanguinamento» ha riferito Bhatt. L’effetto, inoltre, è stato coerente in una vasta gamma di sottogruppi prespecificati, tra cui stratificazioni per età, funzione renale, tempo dall’ultima dose di ticagrelor, etnia e presenza di comorbilità come diabete, disfunzione renale, ipertensione e storia di infarto miocardico.

Ottimo profilo di sicurezza
L’emostasi aggiudicata è stata raggiunta nel 100% dei 113 pazienti chirurgici urgenti valutati. Nei nove principali pazienti con sanguinamento, sei hanno raggiunto un’emostasi eccellente e uno ha ottenuto una buona emostasi. Uno aveva una scarsa emostasi e uno non era valutabile. Non è stato osservato un rimbalzo piastrinico dopo somministrazione di bentracimab, misurato dal volume piastrinico medio.

Non ci sono stati eventi avversi gravi, reazioni allergiche o gravi reazioni correlate all’infusione associate alla somministrazione di bentracimab, ha detto Bhatt. Quest’ultimo ha riconosciuto che il numero di pazienti nel sottogruppo di sanguinamento maggiore era piccolo, ma ha fatto notare che la riduzione della reattività piastrinica rispetto al basale era ancora significativa.

Inoltre, ha definito la chirurgia urgente come «un eccellente modello di sanguinamento» e ha sottolineato la coerenza dei risultati nei gruppi chirurgici e di sanguinamento maggiore.

I risultati intermedi sono anche coerenti con i dati di fase 1 pubblicati 2 anni fa e con i successivi studi di fase 2. Tutti questi dati sono ora sotto revisione normativa sia negli Stati Uniti che in Europa, ha spiegato Bhatt.

Montalescot (Pitié-Salpêtrière): strategia che colma un high unmet need
Le prove di efficacia e sicurezza sono incoraggianti, perché le attuali opzioni per invertire urgentemente ticagrelor sono “deludenti”, secondo il discussant invitato Gilles Montalescot, professore di cardiologia al Pitié-Salpêtrière Hôpital di Parigi.

«La trasfusione piastrinica ha un certo valore per clopidogrel e prasugrel, ma non funziona per ticagrelor”, ha detto Montalescot, riferendosi ad altri due inibitori di P2Y12. Confermando la necessità di un agente di inversione, ha identificato diverse altre strategie che si sono dimostrate inefficaci, come la desmopressina e l’emoadsorbimento.

Nel complesso, Montalescot ha riconosciuto la necessità di un agente di inversione altamente efficace per ticagrelor, ma ha avanzato alcune critiche a REVERSE-IT. Per prima cosa, non era convinto del disegno dello studio.

«Perché non era etico avere un gruppo di controllo?» ha chiesto, suggerendo che era fattibile e avrebbe affrontato questioni di efficacia e sicurezza relative. Per esempio, gli autori hanno concluso che nessuno degli eventi trombotici era probabilmente correlato al trattamento, ma «quattro eventi si sono verificati immediatamente dopo l’inversione senza una spiegazione alternativa» ha sottolineato Montalescot. «Era un segnale o un rumore di fondo?»

Tuttavia, ha convenuto che i dati provvisori di fase 3 sono coerenti con gli studi di fase 2 precedentemente riportati e ha ribadito che una strategia per invertire gli effetti di ticagrelor è un importante bisogno insoddisfatto.

Fonte:
Bhatt DL, et al. REVERSE-IT: Effect of Bentracimab on Platelet Inhibition and Hemostasis in Patients on Ticagrelor with Major Bleeding or Requiring Urgent Procedures. AHA 2021. Link

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