Evobrutinib, inibitore della tirosin-chinasi di Bruton, efficace nel ridurre le lesioni a lenta espansione, indicative di progressione della sclerosi multipla
Evobrutinib, un inibitore altamente selettivo della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) che ha come target i linfociti B e le cellule mieloidi, ha ridotto il volume delle lesioni a lenta espansione (SEL, Slowly Expanding Lesions) in persone con sclerosi multipla (SM). È quanto ha mostrato un’analisi post hoc di uno studio di fase 2 (NCT02975349) i cui risultati sono stati presentati al 37° Congresso dell’ European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS).
Il trattamento con il farmaco sperimentale evobrutinib ha ridotto il volume delle SEL rispetto al placebo, con l’effetto più marcato osservato con la dose di 75 mg due volte al giorno (P= 0,047), ha riferito Douglas Arnold, di NeuroRx Research, a Montreal. «Questa è la prima prova che un inibitore BTK influisce sulle lesioni cerebrali associate all’infiammazione cronica e alla perdita di tessuto» ha detto Arnold.
Meno lesioni gadolinio-captanti, riduzione del neurofilamento leggero nel sangue
I risultati primari dello studio di fase 2 con evobrutinib hanno mostrato che i pazienti recidivanti con SM che hanno ricevuto 75 mg di evobrutinib hanno avuto un numero significativamente inferiore di lesioni gadolinio-captanti tra la 12ma e la 24ma settimana rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo. Ulteriori analisi hanno mostrato che evobrutinib alla dose di 75 mg due volte al giorno ha prodotto una significativa riduzione ematica della catena leggera del neurofilamento (NfL), un marker di danno assonale, rispetto al placebo.
In particolare, nuovi dati relativi a un’analisi post-hoc dello studio di fase 2, presentati nel corso di una seconda presentazione orale del Congresso ECTRIMS, hanno dimostrato che alti livelli di NfL alla baseline erano predittivi di un aumento di recidive e dell’attività delle lesioni alla risonanza magnetica (MRI).
Che cosa sono le SEL e il significato prognostico della loro diminuzione
I SEL costituiscono un potenziale risultato dell’accumulo di danni neuronali e si verificano indipendentemente dall’infiammazione acuta associata a lesioni che captano il gadolinio. Rappresentano inoltre un emergente marker di imaging di perdita cronica di tessuto nella SM.
Le SEL sono probabilmente guidate da una sostenuta attività della microglia o dei macrofagi, con conseguente progressivo accumulo di danni tissutali irreversibili e perdita assonale, ha osservato Arnold.
Alla MRI, le SEL possono essere identificate come aree all’interno di lesioni T2 preesistenti che mostrano un’espansione radiale graduale. «Queste sono aree di danno tissutale in corso all’interno di lesioni croniche e almeno un sottoinsieme di lesioni attive croniche istologicamente definite che mostrano espansione nel tempo» ha detto Arnold. L’attività delle SEL e i danni in corso all’interno di queste possono essere predittive di disabilità a lungo termine.
Nell’analisi post hoc, evobrutinib ha ridotto il volume delle SEL rispetto al placebo in modo dose-dipendente, dal basale fino alla 48ma settimana, di 136,5 mm3 (P= 0,505), 246,0 mm3 (P= 0,192) e 474,5 mm3 (P= 0,047) rispettivamente con evobrutinib 25 mg una volta al giorno, 75 mg una volta al giorno e 75 mg due volte al giorno.
«L’effetto di evobrutinib sul volume delle SEL è stato particolarmente evidente nei pazienti con malattia più avanzata e maggiore volume della lesione T2» ha detto Arnold.
Ciò che non è definito è se la riduzione del volume delle SEL con evobrutinib sia dovuta a una diminuzione di nuove cellule o se le cellule presenti mostrino una riduzione dell’espansione.
«In questo caso particolare, non abbiamo effettivamente misurato nuove cellule» ha detto Arnold. «Abbiamo misurato le cellule che erano presenti nel volume della lesione cronica T2 al basale. Ciò stava influenzando l’attività cronica nelle lesioni preesistenti».
La soppressione del volume delle SEL suggerisce che evobrutinib può avere un effetto sulle cellule mieloidi, tra cui microglia e macrofagi all’interno del sistema nervoso centrale, ha osservato Arnold. «L’accumulo progressivo di danni irreversibili al tessuto neurale e la perdita assonale associata alle SEL può essere predittiva di una progressione clinica a lungo termine» ha aggiunto.
«L’analisi presentata è la prima a mostrare un inibitore BTK che riduce significativamente il volume delle SEL nei pazienti con SM recidivante, fornendo ulteriori prove a sostegno del meccanismo d’azione di evobrutinib nel trattamento della SM recidivante e sottolineando il potenziale impatto della molecola sulla neurodegenerazione e sulla progressione della malattia» ha dichiarato Xavier Montalban, direttore del Dipartimento di Neurologia-Neuroimmunologia & Unità di Riabilitazione, presso il Centro della Sclerosi Multipla della Catalogna, (Cemcat), Ospedale Universitario Vall d’Hebron, Barcellona (Spagna).
Positivo profilo di sicurezza e tollerabilità
È stato inoltre presentato il più ampio set di dati di sicurezza integrati di un inibitore BTK nelle malattie autoimmuni. L’analisi, che ha utilizzato i dati raccolti su 1.083 pazienti provenienti da tre studi di fase 2 con lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide e SM recidivante, ha valutato diversi dosaggi, 25 mg o 75 mg una volta al giorno oppure 50 mg o 75 mg due volte al giorno.
Evobrutinib è stato in generale ben tollerato, con tassi di eventi avversi simili tra evobrutinib e placebo in base all’indicazione e in tutti gli studi. Gli eventi avversi più comuni riportati sono stati infezioni del tratto urinario (9,5% vs 8,5% nel gruppo placebo), rinofaringite (7,3% vs 5,5%), diarrea (6,2% vs 4,8%) e aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT) (2,9% vs 1,5%). L’aumento delle transaminasi epatiche è stato asintomatico e reversibile al momento dell’interruzione del trattamento.
Attualmente sono in corso gli studi di fase 3 EVOLUTION con evobrutinib nella SM recidivante e, in particolare, l’arruolamento è stato recentemente completato.
Fonte:
Arnold DL, et al. Effects of evobrutinib, a Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, on slowly expanding lesions: an emerging imaging marker of chronic tissue loss in multiple sclerosis. ECTRIMS 2021. Link