Mieloma multiplo: i dati di un nuovo studio dimostrano efficacia duratura e buon profilo di sicurezza per la terapia CART-T cilta-cel
Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) in singola dose ha continuato a suscitare risposte precoci, profonde e durature e a mostrare un profilo di sicurezza gestibile in pazienti con mieloma multiplo pesantemente pretrattati. Lo confermano i dati aggiornati dello studio di fase 1b/2 CARTITUDE-1 (NCT03548207) presentati al meeting annuale della Society of Hematologic Oncology (Soho) da Saad Z. Usmani, Division Chief of Plasma Cell Disorders at Levine Cancer Institute, Atrium Health.
Cilta-cel è una terapia con CAR T con 2 anticorpi a singolo dominio diretti contro il BCMA. I dati precedenti di CARTITUDE-1 avevano mostrato che a un follow-up mediano di 12,4 mesi, il trattamento ha indotto un tasso di risposta globale (overall response rate, Orr) del 97%, con una risposta completa rigorosa (stringent complete response, sCR) del 67%. Il tasso di sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, Pfs) a 12 mesi era del 77% e il tasso di sopravvivenza globale (overall survaival, Os) a 12 mesi era dell’89%.
L’analisi aggiornata dei dati di CARTITUDE-1
Al meeting della Soho, i ricercatori hanno presentato i risultati aggiornati a un follow-up mediano di 18 mesi.
Per essere eleggibili, i pazienti dovevano avere una diagnosi confermata di mieloma multiplo progressivo, secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group; dovevano anche aver ricevuto almeno 3 terapie precedenti o essere doppiamente refrattari. Inoltre, i pazienti dovevano avere una malattia misurabile, un performance status Ecog pari a 0 o 1 e aver ricevuto un precedente trattamento con inibitori del proteasoma, farmaci immunomodulatori o una terapia anti-CD38.
I partecipanti arruolati nello studio sono stati sottoposti a 28 giorni di screening prima dell’aferesi; questo è stato seguito da una terapia ponte, se necessario. Successivamente, i pazienti sono stati sottoposti a linfodeplezione con ciclofosfamide alla dose di 300 mg/m2 e fludarabina alla dose di 30 mg/m2 nei giorni da -5 a -3 prima dell’infusione. Il giorno 1, i pazienti hanno ricevuto l’infusione con cilta-cel a una dose target di 0,75 x 106 (intervallo 0,5-1,0 x 106) cellule T vitali CAR-positive/kg. La dose mediana somministrata è stata di 0,71 x 106 cellule T vitali CAR-positive/kg.
In totale, 113 pazienti sono stati arruolati e sottoposti ad aferesi, 101 hanno ricevuto linfodeplezione e 97 sono stati trattati con cilta-cel. Tra coloro che hanno ricevuto la terapia CAR T, 29 pazienti sono stati arruolati nella parte di fase 1b dello studio (n = 23 in corso) e 68 sono stati arruolati nella parte di fase 2 (n = 53 in corso).
L’endpoint primario della parte di fase 1b dello studio era caratterizzare la sicurezza di cilta-cel e determinare la dose raccomandata di fase 2. L’endpoint primario della parte di fase 2 dello studio era l’efficacia, in particolare Orr.
Caratteristiche dei pazienti
L’età media dei pazienti arruolati nello studio era di 61,0 anni (intervallo 43-78), il 58,8% era di sesso maschile e il 17,5% era di razza nera/afroamericana. Inoltre, il 13,4% aveva plasmocitomi extramidollari e il 6,2% aveva plasmocitomi ossei. Poco più del 20% (21,9%) aveva plasmacellule del midollo osseo ≥ 60%.
Il numero mediano di anni dalla diagnosi è stato di 5,9 (intervallo 1,6-18,2) e il 23,7% dei pazienti aveva un profilo citogenetico ad alto rischio. Inoltre, la maggior parte dei pazienti aveva un’espressione di BCMA tumorale del 50% o più (91,9%) e aveva ricevuto 5 o più linee di terapia precedenti (66,0%). Il numero mediano di precedenti terapie ricevute era 6 (range, 3-18). In particolare, l’87,6% dei pazienti era refrattario a tre classi, il 42,3% era refrattario cinque farmaci e il 99,0% era refrattario all’ultima linea di terapia ricevuta.
Complessivamente, 73 pazienti hanno ricevuto una terapia ponte e il tempo medio di risposta per la terapia CAR T è stato di 29 giorni (intervallo 23-64). In particolare, nessun paziente ha interrotto la la procedura a causa di un fallimento della produzione e solo 1 paziente ha ricevuto un nuovo trattamento con cilta-cel.
Le valutazioni post-infusione si sono concentrate su analisi di sicurezza, efficacia, farmacocinetica e farmacodinamica dell’agente, nonché sui test di biomarcatori.
I risultati di efficacia
A un follow-up mediano di 18 mesi, la terapia CAR T ha suscitato un Orr del 97,9%, con un tasso sCR dell’80,4%, una risposta parziale molto buona o migliore di 94,8 % e una risposta parziale del 3,1%. In particolare, è stato osservato che i tassi di risposta con cilta-cel sono comparabili tra i diversi sottogruppi esaminati, comprese le precedenti linee di terapia, refrattarietà, plasmocitomi extramidollari e rischio citogenetico.
Ulteriori dati hanno mostrato che la durata mediana della risposta (Dor) con cilta-cel era di 21,8 mesi (IC al 95%: 21,8-non valutabile). E’ stato stimato che il 73% dei pazienti non abbia manifestato progressione della malattia o decesso a 12 mesi e la Dor mediana non è stato raggiunta in coloro che hanno ottenuto una sCR. Il tempo mediano alla prima risposta con la terapia CAR T è stato di 1 mese (intervallo, 0,9-10,7) e il tempo mediano alla migliore risposta e a una risposta completa o superiore è stato di 2,6 mesi (intervallo 0,9-15,2).
Tra i 61 pazienti valutabili per la malattia minima residua (Mrd), il 91,8% aveva uno stato Mrd negativo a 10-5, rispetto al 57,5% di tutti i pazienti (n = 97). Nei pazienti con una CR o migliore, queste percentuali erano rispettivamente dell’89,4% e del 43,3%. Il tempo mediano al raggiungimento di una Mrd 10-5 è stato di 1 mese (intervallo, 0,8-7,7).
La Pfs mediana con cilta-cel era di 22,8 mesi (95% CI, 22,8-non valutabile). Inoltre, il tasso di Pfs a 18 mesi in tutti i pazienti è stato del 66,0% (IC al 95%: 54,9%-75,0%) vs 75,9% (IC al 95%: 63,9-84,5%) in coloro che hanno raggiunto una sCR. Il tasso di Os a 18 mesi in tutti i pazienti è stato dell’80,9% (IC al 95%: 71,4%-87,6%).
Profilo di sicurezza della terapia CAR-T
In termini di sicurezza, il 94,8% dei pazienti ha manifestato un evento di sindrome da rilascio di citochine (Crs); il tempo mediano all’insorgenza è stato di 7 giorni (range, 1-12) e la durata mediana è stata di 4 giorni (range, 1-97). La maggior parte di questi casi era di gravità di grado 1 o 2 (94,6%) e la maggior parte si è risolta entro 14 giorni dall’insorgenza (98,9%). Inoltre, il 2,1% dei pazienti ha manifestato la sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (Icans) di grado 3 o superiore e il 9,3% ha manifestato altre neurotossicità di grado 3 o superiore.
Gli effetti avversi ematologici (EA) di grado 3/4 più frequenti riscontrati con la terapia CAR-T includevano neutropenia (94,8%), anemia (68,0%) e leucopenia (60,8%). Gli eventi avversi non ematologici di grado 3 o superiore più comuni sono stati ipofosfatemia (7,2%), affaticamento (5,2%) e aumento dell’aspartato transaminasi (5,2%).
Le strategie di mitigazione impiegate in questo studio per ridurre l’incidenza della neurotossicità includevano: terapia ponte potenziata per ridurre il carico tumorale; trattamento precoce e aggressivo di Crs e Icans; e monitoraggio esteso, comprese le valutazioni della scrittura a mano.
“Il profilo di sicurezza del trattamento è rimasto coerente con il suo meccanismo d’azione. Non sono stati segnalati nuovi problemi di sicurezza con un follow-up più lungo, sottolineando il successo dei nuovi approcci di gestione dei pazienti che sono stati implementati nello studio per mitigare l’incidenza della neurotossicità”, sottolinea Usmani. “Cilta-cel è attualmente]oggetto di indagine nello studio di fase 2 CARTITUDE-2 in corso (NCT04133636) e nello studio di fase 3 CARTITUDE-4 (NCT04181827) in setting di prima linea di trattamento”.
Fonte
Usmani S, Berdeja JG, Madduri D, et al. Updated results of ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), a b-cell maturation antigen (BCMA)-directed chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). Presented at: 2021 SOHO Annual Meeting; September 8-11, 2021; Virtual. Abstract MM-119.
A study of JNJ-68284528, a chimeric antigen receptor T cell (CAR-T) therapy directed against B-cell maturation antigen (BCMA) in participants with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1). ClinicalTrials.gov. Updated December 31, 2020. Accessed September 10, 2021. Link