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Alzheimer: metilfenidato riduce l’apatia

Studio italiano ha scoperto sei nuove varianti geniche alla base dell’Alzheimer e studiato un punteggio di rischio poligenico per identificare i soggetti ad alto rischio

Studio ADMET 2 di fase 3: apatia nel paziente con malattia di Alzheimer ridotta dal trattamento con metilfenidato

Il trattamento con metilfenidato, stimolante approvato per i disturbi da deficit di attenzione-iperattività (ADHD) e la narcolessia, ha portato a una riduzione – da piccola a media – dell’apatia nelle persone con malattia di Alzheimer (AD). È quanto ha dimostrato lo studio di fase 3 ADMET 2, i cui risultati sono stati pubblicati online su “JAMA Neurology”,

Dopo 6 mesi di trattamento, metilfenidato – assunto alla dose di 10 mg due volte al giorno – ha portato a una maggiore riduzione, rispetto al placebo, della Neuropsychiatric Inventory (NPI) apathy scale a 12 punti, con una differenza media di -1,25 punti (IC 95% da -2,03 a -0,47, P = 0,002), riportano i ricercatori, coordinati da Jacobo Mintzer, del Ralph H. Johnson VA Medical Center presso la Medical University of South Carolina di Charleston.

Questo effetto è stato visto per la prima volta 2 mesi dopo l’inizio del trattamento e si è mantenuto per oltre 6 mesi, sottolineano gli autori. In riferimento all’Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change (ADCS-CGIC), un endpoint co-primario, il metilfenidato non ha mostrato una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo, ma ha evidenziato un trend favorevole, precisano Mintzer e colleghi.

Non ci sono state differenze di trattamento in termini di misure cognitive, attività della vita quotidiana o punteggi di qualità della vita. Peraltro, con il trattamento con metilfenidato non è emerso nessun nuovo segnale di sicurezza.

«Il metilfenidato offre un approccio terapeutico che fornisce un beneficio modesto ma potenzialmente clinicamente significativo per pazienti e caregiver» scrivono Mintzer e colleghi. «I medici dovrebbero comunque essere consapevoli delle piccole e medie dimensioni degli effetti del trattamento e della mancanza di effetto sulle attività della vita quotidiana».

Le evidenze precedenti e i postivi risultati attuali
Due studi più piccoli di durata inferiore, tra cui il primo studio ADMET, hanno dimostrato che il metilfenidato ha portato a risultati positivi nel trattamento dell’apatia nell’AD, con minimi eventi avversi.

Nello studio ADMET 2, Mintzer e coautori hanno studiato 200 pazienti con diagnosi clinica di AD, deterioramento cognitivo da lieve a moderato e apatia frequente o grave, in un periodo compresso dall’agosto 2016 al luglio 2020, assegnando 99 partecipanti a metilfenidato 10 mg due volte al giorno e 101 persone a placebo.

Le persone con depressione maggiore o episodi significativi di agitazione, aggressività, deliri o allucinazioni sono state escluse dallo studio. I partecipanti avevano un’età media di 76 anni e due terzi erano uomini.

Sono stati prespecificati due esiti co-primari : variazione media del punteggio di apatia NPI e probabilità di miglioramento del rating ADCS-CGIC, entrambi valutati dal basale a 6 mesi. Un risultato significativo per entrambi i risultati ha indicato l’efficacia.

I punteggi di apatia NPI hanno avuto la maggiore diminuzione nei primi 100 giorni, favorendo il metilfenidato (HR 2,16, IC 95% 1,19-3,91, P= 0,01). A 6 mesi, le valutazioni ADCS-CGIC sono migliorate del 43,8% nel gruppo metilfenidato e del 35,2% nel gruppo placebo (OR 1,90, IC 95% 0,95-3,84, P= 0,07).

Un numero maggiore di persone nel gruppo metilfenidato ha riportato una perdita di peso di oltre il 7% durante lo studio. Dei 17 eventi avversi gravi che si sono verificati durante lo studio, nessuno era correlato al farmaco in studio. Non sono emerse differenze significative nel profilo di sicurezza tra i gruppi di trattamento.

Punti di forza e limiti secondo l’editoriale di commento
L’apatia colpisce dal 20% al 90% delle persone nei vari stadi di demenza dell’AD, osserva Carolyn Fredericks, della Yale University di New Haven, nel Connecticut, in un editoriale di commento. «Nonostante la gravità dell’impatto dell’apatia sui pazienti con demenza e sui loro caregiver, questo sintomo è notoriamente difficile da trattare e nessuna terapia fino ad oggi si è dimostrata efficace».

«L’entità dell’effetto del metilfenidato riportata in questo studio è probabilmente di significato clinico per molti pazienti e rappresenta il primo studio clinico randomizzato di fase 3 che mostra l’efficacia di un trattamento per l’apatia nell’AD» sottolinea Fredericks.

«Seppure il metilfenidato non sarà un’opzione per quegli individui con controindicazioni mediche o psichiatriche agli stimolanti, il presente studio dimostra che è generalmente sicuro e ben tollerato per la popolazione target» aggiunge.

«Molti partecipanti allo studio stavano assumendo inibitori dell’acetilcolinesterasi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e altri antidepressivi e/o memantina al momento della partecipazione; gli autori non hanno trovato effetti confondenti di questi farmaci sui risultati primari dello studio» osserva Fredericks.

«L’apatia nel contesto dell’AD si verifica spesso senza umore depresso concomitante e non è semplicemente un sintomo di depressione» scrive. «Detto questo, la depressione è anche comune sia nell’età adulta anziana che come sintomo neuropsichiatrico dell’AD, e può essere difficile districare quali pazienti stanno vivendo l’apatia correlata all’AD, la depressione correlata all’AD o la depressione maggiore concomitante in età avanzata».

Lo studio ADMET 2 presenta dei limiti, osserva infine Fredericks: non ha valutato se il metilfenidato allevia significativamente il ‘burden’ del caregiver e si basa su criteri clinici «notoriamente non specifici» per le diagnosi di AD, non sui biomarcatori. Studi futuri dovrebbero valutare il trattamento con metilfenidato su specifiche forme di apatia, aggiunge.

Bibliografia:
Mintzer J, Lanctôt KL, Scherer RW, et al. Effect of Methylphenidate on Apathy in Patients With Alzheimer Disease: The ADMET 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2021 Sep 27. doi: 10.1001/jamaneurol.2021.3356. [Epub ahead of print] link

Fredericks C. Methylphenidate for Apathy in Alzheimer Disease-Why Should We Care? JAMA Neurol. 2021 Sep 27. doi: 10.1001/jamaneurol.2021.2942. [Epub ahead of print] link

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