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Fibrillazione atriale e demenza: DOAC non spiccano per protezione

Fibrillazione atriale: nessuna particolare protezione aggiuntiva dalla demenza per i pazienti che assumevano anticoagulanti orali diretti (DOAC) invece del warfarin

Fibrillazione atriale: nessuna particolare protezione aggiuntiva dalla demenza per i pazienti che assumevano anticoagulanti orali diretti (DOAC) invece del warfarin

I pazienti con fibrillazione atriale (AF) in genere non sono sembrati avvantaggiarsi di una protezione aggiuntiva dalla demenza se assumevano anticoagulanti orali diretti (DOAC) invece del warfarin, ma potrebbero esserci delle eccezioni, secondo quanto ha rilevato un ampio studio di coorte coreano, pubblicato online su “Stroke”.

I dati assicurativi a livello nazionale hanno mostrato che la demenza di nuova insorgenza si verifica con un tasso di 4,87 per 100 anni-persona in oltre 72.000 persone con AF non valvolare e nessuna precedente evidenza di demenza, secondo gli autori del lavoro, coordinati da Eue-Keun Choi, dell’Ospedale Nazionale Universitario di Seul (Corea del Sud).

«L’AF è un fattore di rischio per la demenza e l’uso di anticoagulanti orali è associato a un ridotto rischio di demenza nei pazienti con AF. Abbiamo voluto indagare se il rischio di demenza fosse diverso tra i pazienti trattati con anticoagulanti orali diretti (DOAC) rispetto a quelli in terapia con warfarin» spiegano gli autori.

Inoltre, aggiungono, le linee guida statunitensi attualmente raccomandano ai pazienti con AF di assumere DOAC (o anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina-K) al posto del warfarin per la prevenzione dell’ictus – tuttavia, il DOAC specifico di scelta rimane incerto a causa dei dati limitati disponibili.

Effetto più marcato nei pazienti tra 65 e 74 anni e con ictus pregresso

Lo studio retrospettivo osservazionale ha incluso – utilizzando il database nazionale coreano delle richieste di prestazioni sanitarie dal gennaio 2014 al dicembre 2017 – persone di età pari o superiore a 40 anni con AF non valvolare naïve agli anticoagulanti orali e che erano nuovi utilizzatori di warfarin (n = 25.948) e DOAC (n = 46.898, di cui 17.193 con rivaroxaban, 9.882 con dabigatran, 11.992 con apixaban e 7.831 con edoxaban).

La coorte aveva un’età media di 71,8 anni e il 58% dei partecipanti erano uomini. Il punteggio medio CHA2DS2-VASc è stato di 4,0. Rispetto ai pazienti trattati con warfarin, quelli trattati con DOAC erano più anziani e avevano un punteggio CHA2DS2-VASc più alto.

Il follow-up è stato relativamente breve, essendo durato in media 1,3 anni. Per i confronti, i gruppi warfarin e DOAC sono stati bilanciati utilizzando il metodo di ponderazione a probabilità inversa del trattamento. L’esito primario era la demenza incidente.

Durante 1,3+/-1,1 anni di follow-up, l’incidenza grezza di demenza è stata di 4,87 per 100 anni-persona (1,20 per 100 anni-persona per la demenza vascolare e 3,30 per 100 anni-persona per la demenza di Alzheimer).

Nel confronto tra gli anticoagulanti diretti, più efficace edoxaban
Rispetto al warfarin, i DOAC hanno mostrato un rischio comparabile di demenza, demenza vascolare e demenza di Alzheimer. Nelle analisi di sottogruppo, i DOAC sono stati associati a un rischio inferiore di demenza rispetto al warfarin, in particolare nei pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni (hazard ratio, 0,815 [IC 95%, 0,709-0,936]) e nei pazienti con ictus precedente (hazard ratio, 0,891 [IC 95%, 0,820-0,968]).

Confrontando i singoli DOAC con warfarin, edoxaban è stato associato a un minor rischio di demenza (hazard ratio, 0,830 [IC 95%, 0,740-0,931]). Tuttavia, un’analisi di sensibilità che non ha considerato gli ictus incidenti durante il follow-up ha collegato sia rivaroxaban che edoxaban a un rischio inferiore. Al contrario, nello studio dabigatran e apixaban non sembravano ridurre la demenza incidente rispetto al warfarin.

Alcuni limiti dello studio
Lo studio osservazionale ha lasciato spazio a elementi di confusione residua e mancava di dati relativi al fatto che i pazienti aderissero effettivamente all’anticoagulante orale prescritto, riconoscono Choi e collaboratori.

Pertanto, l’uso della codifica diagnostica da parte dello studio per accertare la demenza probabilmente ha portato all’inclusione di alcuni individui con demenza al basale e alla sotto-individuazione di nuova demenza al follow-up.

In linea con la pratica comune in Asia, specificano Choi e colleghi, i pazienti coreani con DOAC hanno ricevuto solo una dose ridotta in circa la metà dei casi nello studio.

«Sebbene l’impatto clinico del DOAC sotto-dosato off-labelsia ancora controverso, questo potrebbe essere associato a un aumento del rischio di ictus ischemico» osservano al proposito gli autori. «Sono dunque necessarie ulteriori indagini per determinare l’impatto clinico dei DOAC sotto-dosati off-label nei pazienti asiatici con AF, in particolare in relazione al rischio di demenza».

Gli autori concludono esponendo il messaggio-chiave: «in questa grande popolazione asiatica con fibrillazione atriale, DOAC ha mostrato generalmente un rischio comparabile di demenza con warfarin. I DOAC apparivano più benefici del warfarin, in soggetti di età compresa tra 65 e 74 anni o con una storia di ictus. Per i DOAC specifici, solo edoxaban è stato associato a un minor rischio di demenza rispetto al warfarin».

Supporti indiretti alla protezione cognitiva dell’anticoagulazione
L’idea che l’anticoagulazione orale possa avere un effetto protettivo sulla demenza è supportata da prove indirette: da un lato, i tassi di demenza associata ad AF sono diminuiti negli ultimi 3 decenni con l’aumento dell’uso degli anticoagulanti e, dall’altro, l’aumento del tempo nel range terapeutico è protettivo, scrive in un editoriale di commento Sarah Pendlebury, del John Radcliffe Hospital e dell’Università di Oxford (Inghilterra).

Riguardo a un limite dello studio del gruppo di Choi, Pendlebury sottolinea che la demenza è spesso sotto-diagnosticata nel mondo reale e stima che «la sensibilità della codifica diagnostica della demenza per la vera prevalenza della malattia possa essere molto più bassa, intorno al 30%-40%».

I fattori correlati alla codifica diagnostica citati da Choi – riguardo proprio la possibilità di includere alcuni individui con demenza al basale e alla sotto-individuazione di nuova demenza al follow-up – «avranno ridotto il potere complessivo degli studi nel rilevare le differenze nell’incidenza di demenza tra i gruppi» avverte Pendlebury.

Sono necessari ulteriori studi che utilizzino l’accertamento clinico della demenza per determinare gli effetti dei singoli DOAC sul rischio di demenza a lungo termine, afferma.

In ogni caso, conviene Pendlebury, «considerati insieme alla minore incidenza di demenza osservata nei pazienti con precedente ictus, questi risultati suggeriscono che i DOAC possono essere superiori al warfarin nella prevenzione real-world della demenza vascolare attraverso la riduzione dell’ictus clinico ma anche dell’ictus subclinico e della microembolia».

Bibliografia:
Lee SR, Choi EK, Park SH, et al. Comparing Warfarin and 4 Direct Oral Anticoagulants for the Risk of Dementia in Patients With Atrial Fibrillation. Stroke. 2021 Sep 9. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.033338. [Epub ahead of print]
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Pendlebury ST. Direct Oral Anticoagulants and Prevention of Dementia in Nonvalvular Atrial Fibrillation. Stroke. 2021 Sep 9. doi: 10.1161/STROKEAHA.121.035664. [Epub ahead of print]
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