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Linfomi: studi confermano l’efficacia delle Car-T

Linfoma a cellule mantellari ricaduto o refrattario: arriva il parere positivo dell'Unione europea per KTE-X19, terapia CAR-T di Gilead

Linfomi a cellule B: i dati del Registro italiano confermano l’efficacia e la sicurezza del trattamento con le cellule Car-T

La terapia con cellule CAR-T, un trattamento che sta rivoluzionando la cura dei linfomi a cellule B, è efficace nella pratica clinica quanto negli studi clinici che hanno portato all’approvazione dei due prodotti attualmente disponibili anche in Italia? La risposta è sì, e a confermarlo è ora anche uno studio osservazionale ‘made in Italy’, un registro istituito dalla Società Italiana di Ematologia (SIE), di cui sono stati presentati i primi risultati al congresso della European Hematology Association (EHA), terminato di recente.

«I dati del nostro registro su tassi di risposta e sopravvivenza sono sovrapponibili a quelli descritti in letteratura; quindi risultati confortanti, perché abbiamo visto che sono riproducibili e, soprattutto, molto promettenti per i nostri pazienti, che hanno finalmente a disposizione un trattamento in grado di indurre una remissione duratura della malattia e quindi di raggiungere una cura per il linfoma», ha dichiarato ai nostri microfoni la prima firmataria dell’abstract, Annalisa Chiappella, Dirigente medico della Divisione di Ematologia della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano.

Da notare che i tassi di risposta sono risultati paragonabili a quelli degli studi registrativi nonostante il fatto che, a differenza di quanto accaduto in questi trial, la maggior parte dei pazienti avesse dovuto fare una terapia ponte per tenere a bada la malattia in attesa dell’arrivo delle CAR-T dall’impianto di produzione all’ospedale. «Questo è un dato importante, perché la maggior parte dei nostri pazienti era più compromessa e con una malattia più avanzata rispetto a quelli degli studi registrativi, per cui non poteva aspettare, senza fare nulla, il mese che attualmente intercorre tra la leucaferesi e l’arrivo delle CAR-T al centro, e ha dovuto ricorrere a una terapia ponte. Ottenere gli stessi risultati dei trial registrativi in una popolazione un po’ più compromessa è sicuramente incoraggiante» ha aggiunto l’autrice.

Il registro SIE
Attualmente sono approvate dalla European medicines agency (Ema) due terapie a base di cellule CAR-T dirette contro l’antigene CD19 per il trattamento di pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B ricaduti/refrattari: tisa-cel e axi-cel, quest’ultima indicata anche per i pazienti con linfoma primitivo del mediastino a cellule B ricaduto/refrattario.

Nell’agosto 2019 questi prodotti hanno ricevuto la rimborsabilità da parte dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) e da allora sono diventati pienamente disponibili anche nel nostro Paese.

Negli studi registrativi che hanno portato all’approvazione delle due terapie (JULIET per tisa-cel e ZUMA-1 per axi-cel), queste CAR-T si sono dimostrate estremamente efficaci in pazienti che, se sottoposti ai trattamenti standard, avrebbero avuto una prognosi decisamente infausta.

Lo straordinario beneficio osservato nei trial clinici è stato confermato anche nella pratica clinica in diversi studi ‘real life’ condotti soprattutto negli Stati Uniti, dove i due prodotti sono stati approvati prima che in Europa.

Il registro SIE
Per verificare ulteriormente se vi sia corrispondenza tra i risultati di efficacia e sicurezza degli studi registrativi e quelli ottenuti nei pazienti che l’ematologo incontra nella pratica di tutti i giorni, ma non solo per questo, la Società Italiana di Ematologia (SIE) ha istituito un registro retrospettivo e prospettico nel quale vengono inseriti tutti i pazienti candidati al trattamento con le due CAR-T attualmente disponibili nel nostro Paese nei centri autorizzati all’erogazione di questa terapia.

«Il registro è importante perché rappresenta uno strumento per scattare una fotografia di cosa succede nella pratica clinica quando trattiamo con questa terapia cellulare innovativa i nostri pazienti con linfoma aggressivo» ha spiegato l’ematologa. «Inoltre, un ulteriore obiettivo del registro è creare una vera e propria biobanca raccogliendo il siero dei pazienti in alcuni momenti precisi dopo il trattamento con le CAR-T, al fine di valutarne l’espansione e correlare questo dato con la risposta al trattamento».

Al congresso EHA sono stati presentati dati relativi ai pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B e linfoma primitivo del mediastino a cellule B trattati in questi centri con le CAR-T tisa-cel o axi-cel fra il marzo 2019 e il gennaio 2021.

In questo lasso di tempo, 126 pazienti sono stati sottoposti a leucaferesi per la raccolta delle cellule T da trasformare in CAR-T. In totale, hanno riportato Chiappella e i colleghi, 13 pazienti sono andati incontro a una rapida progressione del tumore (10) o hanno contratto un’infezione fatale e pertanto non sono stati sottoposti all’infusione delle CAR-T.

Maggior parte dei pazienti sottoposti a terapia ponte prima delle CAR-T
L’età mediana dei pazienti era di 53 anni (range: 19-70), 64 pazienti (il 57%) erano di sesso maschile, 77 (il 68%) avevano un linfoma in stadio III/IV e 51 (il 45%) una malattia bulky.

La mediana di linee precedenti già effettuate dai pazienti era pari a 3 (range: 2-7); 33 pazienti (il 29%) erano stati sottoposti senza successo a un trapianto autologo di cellule staminali e 81 (il 72%) erano recidivati precocemente dopo il trattamento precedente.

Per quanto riguarda le istologie, 59 pazienti (il 52%) avevano un linfoma diffuso a grandi cellule B, 18 (il 16%) un linfoma a cellule B di alto grado, 23 (il 20%) un linfoma primitivo del mediastino a cellule B e 13 (il 12%) un linfoma follicolare trasformato.

Complessivamente, 97 pazienti (l’86%) hanno richiesto una terapia ponte per tenere sotto controllo la malattia mentre si attendeva l’arrivo delle CAR-T dall’impianto di produzione all’ospedale.

Tutti sono stati sottoposti a una linfodeplezione con fludarabina e ciclofosfamide nei giorni precedenti l’infusione, dopodiché 59 (il 52%) sono stati trattati con axi-cel e 54 (il 48%) con tisa-cel.

Tassi di risposta simili a quelli degli studi registrativi
Il follow-up mediano è stato di 6,9 mesi (IQR: 3,13-11,78).

A 30 giorni dall’infusione, tutti i 113 pazienti infusi hanno potuto essere valutati per stimare la risposta e il tasso di risposta complessivo (ORR) è risultato del 71%, un dato incoraggiante e in linea con quelli osservati negli studi JULIET e ZUMA-1.

«Teniamo presente che questi pazienti erano soggetti con una malattia refrattaria ad almeno due linee di trattamento e che se trattati con la chemioterapia tradizionale avrebbero una sopravvivenza di pochi mesi e tassi di sopravvivenza inferiori al 10-15%. Con le CAR-T, invece, in questa popolazione di pazienti ad altissimo rischio si è ottenuto un risultato eclatante, con un tasso di remissione globale superiore al 70% e un 40% di pazienti che a un mese dall’infusione delle CAR-T era in remissione completa e presentava una PET negativa» ha sottolineato Chiappella.

Globalmente, a 30 giorni dalla somministrazione della terapia 45 pazienti (il 40%) hanno ottenuto una risposta completa e 35 (il 31%) una risposta parziale.

I tassi di risposta sono risultati simili nei diversi istotipi e con i due prodotti utilizzati.

Risposte durature
Le riposte sono apparse durature. Infatti, nei pazienti valutabili, la durata della risposta (DOR) a 6 mesi è risultata del 73% (IC al 95% 62-85) e quella a 12 mesi del 58% (IC al 95% 44-77). Inoltre, nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa la mediana della DOR non è stata raggiunta e in quelli con una risposta parziale è risultata di 6,6 mesi.

Nell’intera casistica, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 6 mesi e quella a 12 mesi sono risultate rispettivamente del 54% (IC al 95% 45-65) e 46% (IC al 95% 35-59), mentre la sopravvivenza globale (OS) a 6 mesi e quella a 12 mesi sono risultate rispettivamente dell’80% (IC al 95% 71-88) e 75% (IC al 95% 65-86).

«Nel complesso, le CAR-T si sono rivelate ugualmente efficaci nei vari sottogruppi istologici, anche se con un risultato leggermente migliore nei pazienti con linfoma a cellule B primitivo del mediastino; in ogni caso, tutte le istologie hanno mostrato una PFS a 6 mesi intorno almeno al 50% e un’OS a 6 mesi intorno almeno all’80%» ha detto Chiappella. Nei diversi istotipi, infatti, la PFS a 6 mesi è risultata compresa fra il 48% per il linfoma diffuso a grandi cellule B e il 66% per il linfoma a cellule B primitivo del mediastino, mentre l’OS a 6 mesi fra il 78% per il linfoma diffuso a grandi cellule B e il 92% per il linfoma follicolare trasformato.

In generale, si è visto che le ricadute oltre i 6 mesi sono un evento raro.

Inoltre, non sono state riportate differenze significative fra axi-cel e tisa-cel neanche per quanto riguarda la PFS e l’OS.

Tossicità gestibile
Sul fronte della sicurezza, nella coorte di pazienti italiani finora analizzata, la tossicità delle CAR-T è risultata gestibile.

La sindrome da rilascio di citochine (CRS) un evento avverso caratteristico delle CAR-T , si è sviluppata in 87 pazienti su 113 infusi (77%), ma è stata nella stragrande maggioranza dei casi è stata di grado lieve e solo in sei casi (5%) di grado 3 o 4.

La neurotossicità (ICANS) è stata registrata in 31 pazienti (il 27%), ma solo in 11 di essi (il 10%) è stata di grado 3 o 4.

«Questi dati sono sicuramente migliori rispetto a quelli degli studi registrativi, perché con l’esperienza clinica si è imparato via via a gestire queste tossicità, che erano inizialmente nuove, e nello stesso tempo sono stati introdotti dalle aziende produttrici delle CAR-T alcuni aggiustamenti e ammodernamenti dei piani di gestione del rischio che hanno consentito di utilizzare in modo anticipato tocilizumab, un farmaco diretto contro l’IL-6, cioè la principale citochina responsabile della CRS, e anche di anticipare l’utilizzo degli steroidi in caso di tossicità rilevanti» ha rimarcato la specialista.

Queste tossicità sono state gestite efficacemente con la somministrazione di tocilizumab in 61 pazienti (il 54%) e di steroidi in 38 pazienti (il 34%).

«Una tossicità che stiamo osservando nella pratica clinica e che non era evidente negli studi registrativi, per via del follow-up limitato dei dati pubblicati, è rappresentata da alcune citopenie, che a volte si manifestano anche tardivamente e implicano un rischio di infezioni virali, batteriche o fungine, anche a lungo termine. Il nostro registro ha quindi anche l’obiettivo di migliorare la conoscenza di queste tossicità emergenti più tardive» ha riferito Chiappella.

Nel registro, in 30 pazienti (il 27%) si è registrata una citopenia durata oltre 30 giorni e 27 di essi (il 24%) hanno contratto infezioni virali o batteriche.

Nel periodo di osservazione, comunque, non si registrati decessi dovuti a tossicità.

Il futuro del registro
Il registro è tuttora attivo e già al prossimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH), ci ha anticipato Chiappella, saranno presentati nuovi dati.

Inoltre, è già stato effettuato un primo emendamento al protocollo originario, in quanto l’arruolamento è stato esteso ai pazienti con linfoma mantellare, che hanno già accesso a una terza terapia a base di CAR-T, brexu-cel, attualmente attraverso un programma di uso compassionevole. «Inoltre, non appena saranno disponibili prodotti per altri tipi di linfoma, come il linfoma follicolare, e un’altra terapia con CAR-T, liso-cel, per i linfomi a grandi cellule, amplieremo ulteriormente il numero e la tipologia di pazienti che possiamo inserire» ha aggiunto l’ematologa.

Fare formazione ai pazienti e agli ematologi
Nel contempo, ha proseguito l’autrice, «occorre fare un grosso lavoro di educazione e formazione rivolto sia ai colleghi dei centri più piccoli che non sono autorizzati a erogare questa terapia sia ai pazienti».

«Il trattamento con le CAR-T permette di ottenere ottimi risultati con un buon profilo di tossicità , ma deve essere deve essere gestito da mani esperte. Il messaggio principale per gli ematologi dei centri più periferici è quello di inviare il prima possibile i pazienti candidabili a questa terapia al centro di riferimento, perché ci sono dati che dimostrano chiaramente come sia le possibilità di risposta sia la sopravvivenza diminuiscano drasticamente con l’aumentare delle linee precedenti di trattamento. Se un paziente ci viene inviato alla seconda recidiva, cioè quando ha già fatto due linee di trattamento, ha ottime possibilità di successo; viceversa, se viene pretrattato con 5-6 linee di terapia, si rischia di avere di fronte un paziente estremamente fragile, con un altissimo rischio infettivo e, nel contempo, con minori possibilità di successo delle CAR-T», ha sottolineato Chiappella.

Per quanto riguarda i pazienti, ha aggiunto la specialista, devono sapere che le normative Aifa prevedono la loro permanenza per un mese nei pressi del centro dove è stata fatta l’infusione. «È certamente un grosso sacrificio, ma ampiamente compensato dalla possibilità di guarigione dal linfoma», ha concluso l’autrice.

Fonte
Chiappella, et al. Car-T Cell In Diffuse Large B-Cell And Primary Mediastinal Lymphomas In Real Life Setting: A Report From The Prospective Observational Study Of The Italian Society Of Hematology. EHA 2021; abstract EP729. Link

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