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Insufficienza cardiaca: buoni risultati con pirfenidone

Sindrome di marfan L'aumento delle temperature è associato a più decessi per cause cardiovascolari secondo i risultati di una nuova analisi longitudinale, pubblicata online su "Circulation"

Pirfenidone, farmaco per la fibrosi miocardica, ha mostrato alcuni risultati promettenti nel trattamento dell’insufficienza cardiaca

Un farmaco con un meccanismo d’azione completamente nuovo – mirato alla fibrosi miocardica – ha mostrato alcuni risultati promettenti nel trattamento dell’insufficienza cardiaca (HF) con frazione di eiezione preservata (HFpEF), sebbene i risultati – presentati all’American College of Cardiology – siano preliminari. Più in dettaglio, nello studio di fase 2 PIROUETTE, tra i pazienti che hanno assunto il farmaco antifibrotico pirfenidone, c’è stata una riduzione significativa di un marker di fibrosi miocardica rispetto a quelli trattati con un placebo.

Fibroblasti e matrice extracellulare, nuovi target terapeutici
«Questo studio è il primo a dimostrare l’efficacia di un intervento antifibrotico nell’HF e la riduzione dei livelli di peptide natriuretico mostrati con pirfenidone fornisce un supporto alla fibrosi miocardica come ruolo causale nello scompenso cardiaco ed efficace bersaglio terapeutico» ha affermato Chris Miller, cardiologo del National Institute for Health presso l’University of Manchester e la Manchester University NHS Foundation Trust (UK).

Nello studio, il pirfenidone ha ridotto il volume extracellulare cardiaco, un marker di fibrosi miocardica, rispetto al placebo. «L’entità della riduzione del volume extracellulare che abbiamo osservato in questo studio potrebbe essere associata a una riduzione dal 9% al 28% del tasso composito annuo di ospedalizzazione per HF o mortalità per tutte le cause in recenti studi osservazionali svolti su pazienti con HFpEF, ma ciò richiede indagini in uno studio prospettico» ha commentato Miller.

Miller ha fatto notare che l’HFpEF rappresenta il più grande bisogno insoddisfatto nella medicina cardiovascolare (CV), rappresentando fino alla metà di tutti i casi di HF. È associato ad alta morbilità e mortalità. «Piuttosto che essere una singola condizione, è diventato chiaro che l’HFpEF è una sindrome eterogenea che coinvolge una vasta gamma di processi patologici» ha spiegato Miller

«I dati osservazionali suggeriscono che la cicatrizzazione del muscolo cardiaco, o fibrosi, è un importante processo patologico per la prognosi dell’HF e studi preclinici hanno indicato che la matrice extracellulare può avere un ruolo primario nello sviluppo dell’HF, quindi avere come target la matrice extracellulare è un nuovo approccio al trattamento dell’HF» ha detto.

La fibrosi miocardica, che viene valutata misurando il volume extracellulare cardiaco alla risonanza magnetica cardiaca (RMC), è associata alla morte e all’ospedalizzazione per HF nei pazienti con HFpEF. Ma da un terzo alla metà dei pazienti non ha la fibrosi miocardica, nonostante l’evidenza di disfunzione diastolica, ha riferito Miller.

Il pirfenidone, un agente antifibrotico orale utilizzato per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica, inibisce la sintesi e la secrezione di TGF-beta1, la proliferazione e la funzione dei fibroblasti e le vie profibrotiche. Nei modelli preclinici, riduce significativamente la fibrosi miocardica ma non ha alcun effetto emodinamico e non influisce sulla pressione arteriosa, ha osservato.

In questo studio, Miller e i suoi colleghi hanno identificato pazienti con HFpEF e fibrosi miocardica. I ricercatori hanno testato se il pirfenidone avrebbe portato alla regressione della fibrosi e, in tal caso, se tale regressione sarebbe stata associata a miglioramenti della struttura e della funzione cardiaca, dello stato dei liquidi e della qualità di vita.

Necessario il ricorso alla risonanza magnetica cardiaca
Per lo studio, randomizzato e a gruppi paralleli, i ricercatori hanno valutato i pazienti con HF, una frazione di eiezione =/> 45% e livelli elevati di peptide natriuretico e con RMC per identificare quelli con fibrosi miocardica, indicata da un volume extracellulare =/> 27%.

In totale, 94 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere pirfenidone o placebo. A 1 anno, i pazienti sono stati sottoposti a una seconda RMC per misurare il cambiamento del volume extracellulare del muscolo cardiaco, l’endpoint primario.

Le caratteristiche al basale erano simili nei due gruppi. L’età media dei pazienti era di 78 anni, il 47% erano donne, il 34% aveva il diabete e quasi tutti i pazienti erano in classe NYHA II o III. La frazione di eiezione media era del 64% e il livello mediano di pro-peptide natriuretico di tipo B (pro-BNP) era 1.104 pg/mL.

Endpoint primario soddisfatto
L’outcome primario – una variazione del volume extracellulare miocardico a 52 settimane – è stato significativo, con una maggiore riduzione in coloro che avevano ricevuto pirfenidone rispetto a coloro che avevano ricevuto placebo. La differenza media tra i gruppi è stata dell’1,21% (P = 0,009). Per ogni 100 capsule aggiuntive di pirfenidone assunte – che equivalgono a 11 giorni di trattamento – si è verificata una riduzione media del volume extracellulare miocardico a 52 settimane dello 0,06%, ha riferito Miller.

Il pirfenidone era anche associato a una riduzione del pro-BNP, ma non c’erano differenze in termini di funzione diastolica, dimensione o funzione atriale o dimensione o funzione ventricolare destra. Il pirfenidone è stato associato a un aumento della distanza di 6 minuti a piedi (differenza tra i gruppi, 15,5 m), ma la differenza non era significativa.

Ci sono stati anche miglioramenti clinicamente importanti nei tre punteggi della qualità di vita nel gruppo trattato ma, ancora una volta, questi non erano statisticamente significativi. Eventi avversi (AE) si sono verificati in 12 pazienti nel gruppo pirfenidone e in 14 pazienti nel gruppo placebo. Gli (AE) più frequenti sono stati nausea, insonnia ed eruzione cutanea.

Commenti e quesiti dopo la relazione
Discutendo lo studio alla presentazione dell’ACC, Biykem Bozkurt, vicepresidente di Medicina presso il Baylor College of Medicine di Houston, ha descritto lo studio come «stimolante e molto promettente».

Il co-presidente della sessione, il presidente dell’ACC Dipti Itchhaporia, presidente di Salute Cardiovascolare presso il Jeffrey M. Carlton Heart and Vascular Institute di Hoag, a Newport Beach, in California, ha chiesto se esistessero parametri clinici che indicassero se questi pazienti avevano un quantità significativa di fibrosi miocardica e quindi sarebbero stati considerati candidati idonei per questo agente. Miller ha risposto che i marcatori clinici della fibrosi miocardica sono assolutamente necessari perché non è possibile eseguire la RMC su tutti i pazienti.

«Non abbiamo trovato specificamente tali caratteristiche in questo studio, ma nel lavoro precedente che abbiamo svolto, fattori come anti-pro-BNP, diabete e abitudine al fumo tendono ad associarsi al volume extracellulare, quindi potremmo essere in grado di elaborare un qualche tipo di punteggio di rischio per prevedere quali pazienti potrebbero avere una certa fibrosi miocardica. Al momento stiamo attivamente indagando in questa direzione» ha concluso Miller.

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