Adrenoleucodistrofia cerebrale: parere positivo del Chmp dell’Agenzia europea dei medicinali per la terapia genica elivaldogene autotemcel
Il Comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (Ema) ha espresso parere positivo raccomandando l’autorizzazione all’immissione in commercio di elivaldogene autotemcel (precedentemente Lenti-D), terapia genica una tantum per il trattamento dell’adrenoleucodistrofia cerebrale precoce (CALD). Una volta approvato dalla Commissione Europea (CE), elivaldogene autotemcel sarà la prima terapia genica una tantum registrata per il trattamento della CALD, una rara malattia neurodegenerativa che si manifesta nell’infanzia e che può portare alla perdita progressiva e irreversibile della funzione neurologica e alla morte.
“L’obiettivo del trattamento con elivaldogene autotemcel è di stabilizzare la progressione della malattia nei bambini con CALD per i quali non è disponibile un donatore germano compatibile, al fine di prevenire un ulteriore declino neurologico e di migliorare la sopravvivenza di questi giovani pazienti”, ha dichiarato Richard Colvin, chief medical officer ad interim di bluebird bio. “Il parere positivo del CHMP costituisce la prima raccomandazione per l’approvazione regolatoria di qualsiasi terapia genica per la CALD, avvicinandoci a un’opzione terapeutica una tantum e potenzialmente duratura, che stabilizza la malattia neurologica riducendo il rischio di gravi complicanze immunitarie associate al trapianto allogenico di cellule staminali (allo-HSCT), l’unica opzione terapeutica per i bambini affetti da questa malattia devastante. Insieme alla comunità ALD e agli sperimentatori clinici, tutti noi siamo ottimisti, poiché presto potrebbe essere offerta una nuova speranza ai pazienti che soffrono di questa insostenibile malattia”.
L’adrenoleucodistrofia (ALD) è un raro disturbo metabolico legato al cromosoma X, che colpisce prevalentemente i maschi. A livello globale, si stima che la malattia venga diagnosticata a un neonato maschio su 21.000. L’ALD è dovuta a mutazioni del gene ABCD1 che alterano la produzione della proteina dell’adrenoleucodistrofia (ALDP), causando di conseguenza un accumulo tossico di acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA), soprattutto nella ghiandola surrenale, nella sostanza bianca del cervello e nel midollo spinale. Il 40% circa dei maschi affetti da ALD sviluppano la CALD, la forma più severa di ALD. La CALD è una malattia neurodegenerativa progressiva e irreversibile, che comporta la degenerazione della mielina, la guaina protettiva delle cellule nervose presenti nel cervello, deputate al pensiero e al controllo dei muscoli. L’esordio dei sintomi della CALD in genere avviene nell’infanzia (età mediana di 7 anni).
“Il rapido e progressivo declino delle funzioni cognitive e fisiche di un bambino affetto da CALD è angosciante per i genitori, le famiglie e gli operatori sanitari. Con la CALD, ogni giorno è davvero importante, poiché quasi la metà dei pazienti che non ricevono cure è destinato a morire entro cinque anni dall’inizio dei sintomi”[1] ha affermato Jean-Hugues Dalle, Direttore del programma HSCT and Gene Therapy al Robert Debré Hospital, GH Nord Université de Paris, Francia. “Come clinico, sostengo insieme ai colleghi ricercatori il costante impegno a migliorare gli esiti dei bambini con diagnosi di CALD, incluso l’avanzamento di un’opzione terapeutica approvata come elivaldogene autotemcel.”
“Le famiglie colpite dalla CALD si trovano ad affrontare una diagnosi critica, poiché i sintomi che generalmente insorgono nell’infanzia comportano una progressiva perdita di autonomia e un rapido declino neurologico. Vi è un urgente bisogno di opzioni terapeutiche”, ha dichiarato Guy Alba, presidente di ELA International e fondatore dell’associazione ELA. “L’associazione ELA ha indicato la strada da seguire investendo fortemente nella ricerca sulla CALD sin dal 1992. Sosteniamo tutte le iniziative che, come la terapia genica, potrebbero cambiare la vita dei pazienti. Questa pietra miliare è un passo avanti molto importante nelle opzioni per la cura dei pazienti con CALD.”
Elivaldogene autotemcel è una terapia genica sperimentale una tantum che utilizza la trasduzione ex vivo con il vettore lentivirale Lenti-D (LVV) per aggiungere copie funzionali del gene ABCD1 nelle cellule staminali ematopoietiche (CSE) del paziente. L’aggiunta del gene funzionale ABCD1 permette ai pazienti di produrre la proteina ALD, che si ritiene possa facilitare la scomposizione dei VLCFA. L’obiettivo del trattamento con elivaldogene autotemcel è quello di stabilizzare la progressione della CALD e, di conseguenza, preservare il più possibile la funzione neurologica. È importante sottolineare che con elivaldogene autotemcel non occorrono CSE da donatore.
Nell’ottobre 2020, l’EMA ha accettato la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (MAA) di bluebird bio per la terapia genica sperimentale elivaldogene autotemcel per il trattamento dei pazienti con CALD. Elivaldogene autotemcel è stato accettato nello schema Priority Medicines (PRIME) dell’EMA nel luglio 2018, e in precedenza aveva ottenuto lo status di Prodotto Medicinale Orfano.
Profilo clinico di elivaldogene autotemcel
Il parere positivo del CHMP è supportato dai dati di efficacia e sicurezza dello studio di Fase 2/3 Starbeam (ALD-102). A tutti i pazienti che hanno completato l’ALD-102, oltre a quelli che completeranno un secondo studio di fase 3 (ALD-104), verrà chiesto di partecipare a uno studio di follow-up a lungo termine (LTF-304).
Ad oggi, 32 pazienti sono stati trattati con elivaldogene autotemcel nell’ALD-102 e 30/32 pazienti sono risultati valutabili per il follow-up al mese 24. All’ultima data di chiusura dei dati, il 90% (27/30) dei pazienti ha soddisfatto l’endpoint di sopravvivenza libera da MFD al mese 24. Inoltre, come riportato in precedenza, due pazienti si sono ritirati dallo studio a discrezione dello sperimentatore e un paziente ha avuto una rapida progressione della malattia all’inizio dello studio con conseguenti MFD e successivo decesso.
Nell’ALD-102, 26/28 pazienti valutabili hanno mantenuto un punteggio della funzione neurologica (NFS) inferiore o uguale a 1 fino al mese 24, e 24 di questi pazienti non hanno avuto alcuna variazione dell’NFS, il che dimostra il mantenimento della funzione neurologica nella maggior parte dei pazienti.
Il regime terapeutico, costituito da mobilizzazione/aferesi, condizionamento e infusione di elivaldogene autotemcel ha mostrato un profilo di sicurezza/tollerabilità che riflette essenzialmente gli effetti noti della mobilizzazione/aferesi e del condizionamento.
Le reazioni avverse attribuite a elivaldogene autotemcel osservate negli studi clinici includono cistite virale, pancitopenia e vomito.
Elivaldogene autotemcel continua ad essere valutato nello studio di fase 3 ALD-104 e nello studio di follow-up a lungo termine LTF-304. Dopo l’approvazione della CE, i pazienti trattati con elivaldogene autotemcel in Europa dovrebbero essere arruolati nel registro REG-502 Stargazer.
La diagnosi precoce di CALD
La diagnosi precoce di CALD è essenziale, poiché il trattamento deve essere somministrato prima che la malattia progredisca troppo, dato che l’esito del trattamento varia a seconda dello stadio clinico della malattia. Lo screening neonatale è un fattore critico per la diagnosi precoce di ALD e consente di accedere a una finestra di opportunità per l’instaurazione tempestiva delle terapie disponibili. Dopo la diagnosi di ALD, è fondamentale effettuare regolarmente una risonanza magnetica per rilevare i cambiamenti della sostanza bianca indicativi della progressione verso la CALD, poiché attualmente non è possibile prevedere quali pazienti affetti da ALD svilupperanno la CALD. In assenza di uno screening neonatale per l’ALD, la diagnosi precoce dei sintomi dell’ALD è fondamentale per consentire un trattamento tempestivo.
Purtroppo, nella maggior parte dei paesi dell’UE non esiste uno screening neonatale per la ALD, e quindi è difficile individuare i pazienti a rischio di sviluppare la CALD. Ad oggi, i Paesi Bassi sono l’unico paese europeo ad aver approvato l’aggiunta dell’ALD al proprio programma di screening neonatale.
Negli Stati Uniti, lo screening neonatale per l’ALD è stato aggiunto al programma di screening universale raccomandato nel febbraio 2016 ed è attualmente attivo in 19 stati e nel Distretto di Columbia, pari a oltre il 60% dei neonati statunitensi.