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Combinazione efficace per gliomi con mutazione gene BRAF

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Tumori cerebrali con mutazione del gene BRAF: buoni risultati dalla combinazione del BRAF-inibitore dabrafenib e il MEK-inibitore trametinib

La combinazione del BRAF-inibitore dabrafenib e il MEK-inibitore trametinib si è dimostrata efficace nel trattamento di pazienti con tumori cerebrali di basso e alto grado di malignità portatori della mutazione V600E del gene BRAF. Lo dimostrano i risultati di uno studio basket di fase 2, presentati al recente congresso dell’American Association for Cancer Research (AACR).

Nello studio, il tasso di risposta globale (ORR), valutato dagli sperimentatori, è stato del 33% nei pazienti con gliomi di alto grado, con una risposta completa (CR) del 7%, e ha raggiunto il 69%, con un tasso di CR dell’8%, nei pazienti con tumore di basso grado, ha riferito Vivek Subbiah, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston

Incoraggianti anche i dati di durata della risposta e di sopravvivenza.

Sulla base di questi risultati, l’autore ha concluso che «La mutazione V600E del gene BRAF è una mutazione driver aggredibile e la ricerca dei tale mutazione dovrebbe essere inserita tra i test di routine per i pazienti con neoplasie gliali», Inoltre, ha aggiunto, «In questi pazienti, la combinazione di dabrafenib e trametinib dovrebbe essere considerata una opzione terapeutica significativa».

La combinazione di dabrafenib e trametinib rappresenta un’opzione terapeutica standard per i pazienti con melanoma, tumore anaplastico della tiroide o tumore al polmone che siano anche portatori della mutazione V600E del gene BRAF.

Tuttavia, le mutazioni del gene BRAF possono essere presenti in una quota fino al 15% dei gliomi di basso grado, in circa il 3% dei glioblastomi e possono raggiungere una prevalenza dell’80% nello xantoastrocitoma pleomorfo anaplastico.

Partendo dalla questo presupposto, gli sperimentatori hanno indagato l’efficacia e la sicurezza della combinazione dabrafenib-trametinib nei pazienti con tumori gliali.

Lo studio 
Lo studio presentato da Subbiah al congresso americano è un basket trial non randomizzato, in aperto (NCT02034110). Dal 2014 al 2018 la coorte di pazienti con glioma ha arruolato 58 pazienti con gliomi confermati istologicamente, ricorrenti o in progressione. Di questi, 13 pazienti avevano gliomi di basso grado (grado I/II) e 45 pazienti gliomi di alto grado (grado III/IV), secondo la classificazione WHO.

Tutti i pazienti erano stati sottoposti in precedenza alla radioterapia, alla chirurgia o a terapie sistemiche.

I partecipanti sono stati trattati con dabrafenib 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg/die, fino al manifestarsi di una tossicità inaccettabile, alla progressione della malattia o alla morte del paziente.

L’endpoint primario dello studio era l’ORR, valutato dagli sperimentatori sulla base dei criteri RANO, mentre gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza complessiva (OS) e la sicurezza; la caratterizzazione molecolare del tumore al basale era, invece, un endpoint esplorativo.

Le caratteristiche dei pazienti
Nella coorte di pazienti con gliomi d basso grado, i pazienti avevano un’età mediana di 33 anni, il 54% aveva tumori di grado II, un paziente aveva una mutazione del gene IDH1 (il 54% era negativo, mentre per il 38% il dato sulle mutazioni non era noto) e la maggior parte aveva un performance status ECOG pari a 1. Quattro pazienti avevano un ganglioglioma, due pazienti astrocitomi diffusi, due pazienti avevano xantoastrocitomi pleomorfi e i restanti pazienti avevano altri sottotipi istologici.

L’età mediana nella coorte di pazienti con gliomi di alto grado era di 42 anni, più di due terzi avevano tumori di grado IV, il 7% era positivo per mutazioni del gene IDH1 (nel 35% dei pazienti il dato non era disponibile e quasi il 60% aveva un performance status ECOG pari a 1. I glioblastomi erano il sottotipo istologico più rappresentato (69%), seguiti da xantoastrocitomi pleomorfi anaplastici e astrocitomi anaplastici (11% ciascuno), mentre altri sottotipi rappresentavano il 9% della coorte.

Beneficio clinico duraturo
Nella coorte dei pazienti con tumori di alto grado di malignità, con un follow-up mediano di 12,7 (range: 1,1-56,1) mesi, la DOR mediana ha superato i 3 anni, con un tasso di DOR a 2 anni del 68,8%, mentre la PFS e l’OS mediane sono state rispettivamente di 3,8 mesi e 17,6 mesi, con un tasso di OS a 2 anni del 41,8%.

Nella coorte i pazienti con gliomi di basso grado, con un follow-up mediano di 32,2 (range: 0,8-71,8) mesi, la DOR mediana non è stata raggiunta (tasso di DOR a 2 anni del 76,2%), così come non sono state raggiunte la PFS e l’OS mediane, con un tasso di OS a 2 anni dell’83,9%.

Nel sottogruppo di pazienti con gliomi di grado III, l’ORR è risultato del 38% e del 32% in quelli con glioblastoma. Inoltre, la PFS e l’OS mediane sono state rispettivamente di 3,8 mesi e 45,2 mesi nel sottogruppo di pazienti con glioma di grado III e di 2,8 mesi e 13,7 mesi nel sottogruppo di quelli con glioblastoma.

In più, un’analisi post-hoc in cui si è valutata la risposta nella coorte di pazienti con tumori di alto grado ha mostrato un ORR del 50% nei pazienti più giovani (età 18-39 anni) rispetto al 17% nei pazienti dai 40 anni in su. Allo stesso modo, entrambi i risultati di sopravvivenza sono stati superiori nel sottogruppo più giovane: la PFS è stata di 18,5 mesi contro 1,7 mesi e la OS di 45,2 mesi contro 8,7 mesi.

Profilo di sicurezza confermato
A fronte di un beneficio clinico durevole, con un’efficacia significativa anche nei pazienti con glioblastoma, la combinazione ha confermato il profilo di sicurezza ottenuto nei precedenti studi con i due agenti.

Quasi tutti i pazienti (93%) hanno manifestato un evento avverso durante lo studio, i più comuni dei quali sono stati affaticamento (50%), cefalea (43%), nausea (34%), piressia (33%), rash (29%), vomito (28%), artralgia (22%), anemia (22%), costipazione (21%), nasofaringite (21%) e aumento dell’alanina aminotransferasi (21%).

Eventi avversi di grado 3/4 si sono verificati nel 53% dei pazienti e i più comuni sono stati affaticamento (9%), diminuzione dei neutrofili (9%), cefalea (5%), neutropenia (5%) e aumento della alanina aminotransferasi (3%).

Gli eventi avversi hanno richiesto riduzioni del dosaggio nel 38% dei pazienti, l’interruzione della somministrazione nel 41% e l’interruzione del trattamento nel 9%.

Fonte
V. Subbiah, et al. Dabrafenib plus trametinib in BRAF V600E-mutant high-grade and low-grade glioma. AACR 2021; abstract CT025.
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