Ipertensione arteriosa polmonare: riociguat utile alternativa alla terapia con inibitori di fosfodiesterasi 5 secondo un nuovo studio
Lo switch terapeutico a riociguat in pazienti già sottoposti a trattamento con inibitori di fosfodiesterasi 5 (PDE5i), agenti entrambi sullo stesso pathway biochimico (NO-guanilato ciclasi solubile-guanosina monofosfato ciclico) con meccanismi diversi, potrebbe rappresentare un’opzione strategica per l’intensificazione del trattamento nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH) a rischio intermedio di mortalità ad un anno. Sono queste le conclusioni di REPLACE, un trial clinico di recente pubblicazione su The Lancet Respiratory Medicine.
Alcune informazioni sull’ipertensione arteriosa polmonare e le opzioni attuali di trattamento
L’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è caratterizzata da un rimodellamento vascolare polmonare progressivo che determina, come esito finale, un’insufficienza cardiaca del lato destro o la morte, se non viene trattata in modo efficace.
Le terapie attualmente approvate per la PAH si basano su tre pathway biochimici distinti:
– Il pathway dell’endotelina
– Il pathway NO-guanilato ciclasi solubile (sGC)-guanosina monofosfato ciclico (cGMP)
– Il pathway della prostaciclina
Le linee guida congiunte della Società Europea di Cardiologica e di quella di Malattie Respiratorie (ESC-ERS) sul trattamento della PAH raccomandano un approccio basato sul rischio che prevede l’impiego di combinazioni di farmaci per raggiungere un profilo di basso rischio.
Tuttavia, una proporzione cospicua di pazienti con PAH (71.76%) non riesce a raggiungere un profilo di basso rischio con i trattamenti attualmente disponibili.
L’ipotesi fisiopatologica alla base dello studio REPLACE e gli obiettivi del trial
Tra i farmaci approvati per PAH che agiscono attraverso il pathway NO-sGC-cGMP abbiamo i PDE5i (sildenafil e tadalafil) e lo stimolatore di sGC (riociguat).
Per quanto queste due classi di farmaci agiscano sul medesimo pathway, PDE5i e gli stimolatori di sGC presentano meccanismi d’azione differenti.
PDE5i bloccano la degradazione di cGMP; pertanto, l’efficacia di questi composti dipende dall’asse funzionale NO-sGC-cGMP e dalla presenza di cGMP intracellulare.
Alcune evidenze suggeriscono che questo pathway potrebbe essere alterato in presenza di PAH, con la conseguenza di avere bassi livelli intracellulari di cGMP che potrebbero limitare l’efficacia clinica dei PDE5i.
Per contro, riociguat aumenta i livelli intracellulari di cGMP stimolando direttamente l’enzima sGC, indipendentemente da NO e aumentando la suscettibilità di sGC a basse concentrazioni intracellulari di NO.
Proprio in ragione del fatto che riociguat aumenta direttamente i livelli di cGMP, è stato ipotizzato che riociguat potesse essere efficace nei pazienti non responder in maniera soddisfacente al trattamento con PDE5i.
Lo studio RESPITE (the Riociguat clinical Effects Studied in Patients with Insufficient Treatment response to PDE5 inhibitors), uno studio multicentrico di carattere esplorativo, con un disegno non controllato e in aperto, ha confermato la bontà dell’ipotesi secondo la quale pazienti selezionati con PAH e risposta insoddisfacente a PDE5i potrebbero trarre beneficio dallo switch terapeutico a riociguat.
Tuttavia, in ragione del disegno non controllato di questo studio, si imponeva la necessità di confermare quanto osservato con dati ulteriori.
Di qui il nuovo studio REPLACE (the Riociguat rEplacing PDE5i therapy evaLuated Against Continued PDE5i thErapy), uno studio prospettico, randomizzato e controllato, multicentrico e in aperto, finalizzato a valutare l’effetto dello switch terapeutico a riociguat da PDE5i vs. un trattamento ininterrotto con PDE5i per 24 settimane in pazienti con PAH a rischio intermedio di mortalità ad un anno.
Lo studio REPLACE
Disegno
Lo studio ha reclutato pazienti adulti con PAH sintomatica e rischio intermedio di mortalità ad un anno (sulla base delle soglie definite congiuntamente da ESC e ERS per l’identificazione della classe funzionale OMS e gli esiti del test della deambulazione a 6 minuti), in trattamento con un PDE5i con o senza un antegonista del recettore dell’endotelina per almeno 6 settimane prima della randomizzazione.
Costituivano motivo di esclusione dallo studio un trattamento pregresso con riociguat, analoghi della prostaciclina o agonisti del recettore della prostaciclina ad un mese dalla randomizzazione, l’essere affetti da malattia polmonare parenchimale ostruttiva o da scompenso cardiaco del lato sinistro.
I pazienti inclusi nel trial sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a rimanere in trattamento con PDE5i (sildenafil per os [≥60 mg/die] o tadalafil per os [20–40 mg/die]; gruppo PDE5i) o a switch terapeutico da PDE5i riociguat per os (fino a 2,5 mg/tid; gruppo riociguat).
L’endpoint primario dello studio era dato dal miglioramento clinico a 24 settimane, definito in base all’assenza di peggioramento clinico e a miglioramento pre-specificato in almeno due variabili su 3 (test della deambulazione in 6 minuti, classe funzionale OMS, livelli di pro-ormone N-terminale del peptide natriuretico cerebrale).
Tra gli endpoint secondari vi erano, inoltre, gli eventi di peggioramento clinico.
Risultati principali di efficacia
Su 293 pazienti inizialmente sottoposti a screening per l’inclusione nel trial, 226 hanno soddisfatto i criteri di ingresso, 211 hanno portato a termine lo studio (104 nel gruppo riociguat e 107 nel gruppo PDE5i).
L’endpoint primario composito è stato soddisfatto da 45 pazienti su 111 (41%) del gruppo riociguat) e da 23 pazienti su 113 (20%) del gruppo PDE5i; odds ratio=2,78 (IC95%=1,53–5,06; p=0,0007) (fig.1). Inoltre, sono stati documentati eventi di peggioramento clinico solo nell’1% dei pazienti del gruppo riociguat rispetto al 9% dei pazienti del gruppo PDE5i (fig.1).
Passando agli endpoint secondari, riociguat ha migliorato la distanza media percorsa al test della deambulazione da 0 a 24 settimane: questa è passata da 374 metri a 410 metri a differenza di un miglioramento più contenuto della distanza media percorsa al test nel gruppo PDE5i (da 367 a 381
metri; differenza media di trattamento= 23 metri; p=0,054) (fig. 2).
E’ stato documentato anche un miglioramento della classe funzionale OMS di entità maggiore nel gruppo riociguat rispetto al gruppo PDE5i (differenza media= -0,26; p=0,0007) (fig. 3).
Safety
Gli eventi avversi (AE) di più frequente riscontro sono stati l’ipotensione (15 [14%]), la cefalea (14 [13%]), e la dispepsia (10 [9%]) nel gruppo riociguat, mentre cefalea (8 [7%]), tosse (sette [6%]), e infezioni a carico del tratto respiratorio superiore (7 [6%]) lo sono stati nel gruppo PDE5i.
I ricercatori hanno riportato AE seri in 8 (7%) dei 111 pazienti del gruppo riociguat e in 19 (17%) dei 114 pazienti dell’altro gruppo.
Valore aggiunto e implicazioni dei risultati dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come lo studio REPLACE, a loro conoscenza, fosse il primo trial clinico randomizzato a mostrare un beneficio derivante dalla pratica dello switch terapeutico tra farmaci per la PAH che agiscono sullo stesso pathway biochimico con meccanismi diversi, nonché il primo studio testa-a-testa a suggerire una migliore risposta al trattamento con riociguat vs. PDE5i.
I risultati mostrano che i pazienti sottoposti a dose stabilizzata con un PDE5i, con o senza antagonisti del recettore dell’endotelina (ERA), ma ancora classificati come individui a rischio intermedio di mortalità ad un anno, in base alle linee guida di trattamento congiunte ESC-ERS, possono beneficiare dalla pratica dello switch terapeutico a riociguat rispetto alla terapia di mantenimento con PDE5i in termini di miglioramento clinico e dello stato di rischio.
Non sono stati rilevati nuovi segnali di safety inattesi rispetto a quelli già noti a seguito dello switch terapeutico, con dati suggestivi di un profilo di sicurezza consistente con quello precedentemente osservato con riociguat.
Ciò premesso, i risultati dello studio REPLACE sono consistenti con le evidenze provenienti da casistiche e dallo studio RESPITE (non controllato) documentate in pazienti con PAH passati da trattamento con un PDE5i a riociguat.
Per cui, con tutti i limiti del disegno PROBE dello studio (prospective, randomised, open-label, blinded endpoint) si evince come la pratica dello switch terapeutico da un PDE5i a riociguat possa rappresentare una opzione strategica per l’intensificazione del trattamento della PAH quando ci si pone l’obiettivo di raggiungere uno stato di basso rischio in pazienti affetti da PAH.
Bibliografia di riferimento
1. Hoeper MM et al. Switching to riociguat versus maintenance therapy with phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension (REPLACE): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2021
Leggi
2. Galiè N et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS) endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016; 37: 67–119.
3. Galiè N et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the joint task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J 2015;
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