COVID-19 da lieve a moderato: arrivano nuovi incoraggianti dati sulla terapia orale molnupiravir che però è inefficace sui pazienti ospedalizzati
Merck e Ridgeback Biotherapeutics hanno condiviso un aggiornamento sull’avanzamento del programma di sviluppo clinico di molnupiravir (MK-4482/ EIDD-2801), un antivirale orale in fase di sperimentazione clinica.
In base a una analisi preliminare dei dati di Fase 2, con particolare riferimento alla parte sulla determinazione del dosaggio (Parte 1) dei due studi di Fase 2/3 in corso, controllati con placebo, per la valutazione di molnupiravir somministrato due volte al giorno per cinque giorni nei pazienti con COVID-19 non ospedalizzati (MOVe-OUT) o ospedalizzati (MOVe-IN), e a precedenti studi di Fase 2a con l’utilizzo di vari dosaggi di molnupiravir nei pazienti non ospedalizzati, è stata presa la decisione di procedere con la Fase 3 (Parte 2) per quanto riguarda lo studio MOVe-OUT nei pazienti non ospedalizzati con COVID-19. Tale Fase di studio prenderà in esame l’utilizzo di molnupiravir con un dosaggio di 800 mg. E una somministrazione si due 2 volte al giorno.
I dati dello studio MOVe-IN indicano che molnupiravir non sembrerebbe portare benefici clinici rilevanti nei pazienti ospedalizzati, i quali generalmente presentano una sintomatologia che ha una durata più lunga prima di entrare nello studio. Per questa ragione, si è deciso di non procedere alla fase 3.
“Stiamo continuando a fare progressi nello sviluppo clinico di molnupiravir, il nostro candidato antivirale orale in fase di sviluppo clinico. I dati rilevati nella fase 2 relativi alla determinazione del dosaggio sono coerenti con il meccanismo d’azione e forniscono evidenze significative del potenziale antivirale del farmaco nella dose da 800 mg – dichiara Roy Baynes, senior vice president e capo dello sviluppo clinico globale, oltre che chief medical officer presso MSD Research Laboratories.
“In base ai risultati di tali studi, stiamo procedendo alla Fase 3 del nostro programma di sviluppo clinico per quanto riguarda i pazienti non ospedalizzati che si appoggerà sul nostro network di centri per l’arruolamento dei pazienti idonei in tutto il mondo.”
“Siamo felici che molnupiravir continui a dimostrarsi promettente come potenziale trattamento per i pazienti non ospedalizzati con COVID-19”, ha aggiunto Wendy Holman, Chief Executive Officer presso Ridgeback Biotherapeutics.
“ I dati provenienti dallo studio EIDD-2801-2003 (MK-4482-006) condotto da Ridgeback, insieme a quelli rilevati tramite lo studio MK-4482-002 di MSD, forniscono forti evidenze dell’attività antivirale di molnupiravir. Attendiamo l’inizio e il completamento della Fase 3 dello studio MOVe-OUT.”
Aggiornamento sugli studi MOVe-OUT (MK-4482-002) e MOVe-IN (MK-4482-001)
MOVe-OUT è uno studio di Fase 2/3 in corso, randomizzato, controllato con placebo in doppio cieco, condotto in diversi centri, che valuta l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di molnupiravir somministrato per via orale nei pazienti non ospedalizzati con COVID-19 confermato utilizzando la reazione a catena della polimerasi.
L’obiettivo primario di efficacia dello studio MOVe-OUT è la valutazione dell’efficacia di molnupiravir rispetto al placebo intesa come la percentuale di pazienti ospedalizzati e/o deceduti dal momento della randomizzazione fino al giorno 29. La parte 1 dello studio MOVe-OUT ha arruolato un totale di 302 partecipanti, con sintomi insorti entro 7 giorni prima della randomizzazione. Ai partecipanti è stato somministrato molnupiravir nelle dosi da 200 mg (75 pazienti), 400 mg (77 pazienti), o 800 mg (76 pazienti), o il placebo (74).
La percentuale di pazienti ricoverati in ospedale e/o deceduti nella Parte 1 dello studio MOVe-OUT era inferiore nei gruppi trattati con molnupiravir rispetto al braccio placebo; il numero di eventi riportati non è sufficiente a fornire una misura significativa dell’effetto clinico.
Sia nello studio MOVe-OUT che nello studio MOVe-IN, l’analisi di SARS-CoV-2 in tamponi nasofaringei e orofaringei di pazienti utilizzando la reazione a catena della polimerasi quantitativa e qualitativa, che rappresenta un endpoint esplorativo, ha indicato che molnupiravir inibisce la replicazione del virus, come dimostrato da una maggiore diminuzione dal basale dell’RNA virale rispetto al placebo al Giorno 5 e al Giorno 10 e da una percentuale maggiore di partecipanti con RNA virale non rilevabile al Giorno 10 e al Giorno 15 dopo la fine del trattamento.
L’effetto antivirale maggiore è stato osservato con la dose di 800 mg rispetto alle dosi da 200 mg e 400 mg. Queste differenze negli endpoint virologici erano più pronunciate nei soggetti arruolati entro i 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi. Tra i 299 pazienti che hanno ricevuto almento una dose nell’ambito dello studio MOVe-OUT, il 6.2% (14/225) di quelli che hanno ricevuto molnupiravir e il 6.8% (5/74) di quelli che hanno ricevuto il placebo hanno riferito eventi avversi correlati al farmaco. Nello studio MOVe-IN, dei 293 pazienti che hanno ricevuto almento una dose, l’11% (24/218) di quelli trattati con molnupiravir e il 21.3% (16/75) di quelli che hanno ricevuto il placebo hanno riferito eventi avversi correlati al farmaco.
Ad oggi, i dati di laboratorio provenienti dagli studi MOVe-IN e MOVe-OUT non forniscono nessuna evidenza di risultati inattesi con nessuna delle dosi studiate.
In entrambi gli studi, nessun decesso è stato correlato all’assunzione del farmaco e non si sono verificati eventi avversi correlati al farmaco che abbiano portato all’interruzione del trattamento nei partecipanti che hanno ricevuto molnupiravir.
I risultati preliminari di entrambi gli studi MOVe-IN e MOVe-OUT, incluse le evidenze virologiche e l’analisi di farmacocinetica, sono state condivise con gli enti regolatori e verranno presentati nel corso di un prossimo evento scientifico.
Il Comitato esterno per il monitoraggio dei dati ha notato che l’analisi dei sottogruppi supporta un potenziale beneficio del trattamento e suggerisce una revisione del protocollo di arruolamento dello studio MOVe-OUT, che si focalizzerà sui pazienti in uno stadio precoce della patologia e sui pazienti considerati ad alto rischio (ad esempio, i pazienti anziani, obesi o con diabete). In base a tali raccomandazioni, MSD cambierà i criteri di inclusione dello studio MOVe-OUT riducendo a 5 giorni il range di tempo massimo dall’insorgenza dei sintomi e arruolando pazienti con almeno un fattore di rischio di una progressione a malattia grave.
MSD inizierà ad arruolare i pazienti per la Fase 3 (Parte 2) dello studio MOVe-OUT (Parte 2) entro la fine di Aprile/inizio di Maggio.
Si stima che i dati finali di Fase 3 dello studio MOVe-OUT (Parte 2) saranno disponibili a settembre/ottobre 2021. MSD anticipa che, in base agli eventuali risultati positivi ottenuti nello studio MOVe-OUT, la sottomissione per l’autorizzazione di molnupiravir in Emergency Use verrà presentata nella seconda metà del 2021. MSD e Ridgeback Biotherapeutics condivideranno ulteriori dati provenienti dal programma di sviluppo clinico di molnupiravir con le agenzie regolatorie, man mano che saranno disponibili.
Inoltre, MSD sta pianificando di iniziare un programma clinico di valutazione di molnupiravir per la profilassi post esposizione, nella seconda metà del 2021.
MOVe-OUT – Disegno dello studio
MOVe-OUT (MK-4482-002) è uno studio multicentrico di Fase 2/3 randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco, che valuta l’efficacia, sicurezza e farmacocinetica di molnupiravir somministrato per via orale nei pazienti non ospedalizzati di almeno 18 anni di età, con diagnosi di COVID-19 confermata in laboratorio e con sintomi insorti entro 7 giorni prima della randomizzazione. Lo studio coinvolgerà un totale di 1.850 partecipanti con COVID-19 da lieve a moderata. La Fase 2 ha coinvolto 302 pazienti randomizzati 1:1:1:1 per ricevere molnupiravir nelle dosi da 200mg, 400 mg o 800 mg, o placebo, 2 volte al giorno per 5 giorni.
L’obiettivo primario di efficacia è la valutazione dell’efficacia di molnupiravir rispetto al placebo intesa come la percentuale di soggetti ricoverati e/o deceduti durante il periodo dalla randomizzazione fino al giorno 29.
Gli endpoint esplorativi che supportano la selezione della dose per la Fase 3 (Parte 2) includono i cambiamenti rispetto al basale dei livelli plasmatici dell’RNA di SARS-CoV-2 e la percentuale di partecipanti con viremia non rilevabile, il tasso di mutazione dell’RNA virale valutato confrontando il sequenziamento del virus al basale e post-basale e i dati di farmacocinetica (per esempio Ctrough, Cmax, tmax, t1 / 2, AUC0-12). In seguito al completamento della Parte 1, i criteri di inclusione per MOVe-OUT sono stati modificati riducendo la durata dei sintomi consentita per l’arruolamento a meno di 5 giorni e aumentando l’arruolamento di partecipanti considerati ad alto rischio di decorso grave di COVID-19 (ad esempio pazienti anziani, con obesità e diabete).
Per ulteriori informazioni sullo studio consultare clinicaltrials.gov.
MOVe-IN – Disegno dello Studio
MOVe-IN (MK-4482-001) è uno studio multicentrico di Fase 2/3 randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco, che valuta l’efficacia, sicurezza e farmacocinetica di molnupiravir somministrato per via orale nei pazienti ospedalizzati di almeno 18 anni di età, con diagnosi di COVID-19 confermata in laboratorio e con sintomi insorti entro 10 giorni prima della randomizzazione. La Fase 2 ha coinvolto 304 partecipanti randomizzati 1:1:1:1 per ricevere molnupiravir nelle dosi da 200mg, 400 mg o 800 mg, o placebo, 2 volte al giorno per 5 giorni.
L’obiettivo primario è la valutazione dell’’efficacia di molnupiravir verso il placebo, intesa come la percentuale di pazienti con miglioramento clinico entro 29 giorni dalla randomizzazione.
Gli endpoint esplorativi che supportano la selezione della dose per la Fase 3 (Parte 2) includono i cambiamenti rispetto al basale dei livelli dell’RNA di SARS-CoV-2 e la percentuale di partecipanti con viremia non rilevabile, il tasso di mutazione dell’RNA virale valutato confrontando il sequenziamento del virus al basale e post-basale e i dati di farmacocinetica (per esempio Ctrough, Cmax, tmax, t1 / 2, AUC0-12).
A seguito dell’analisi preliminare dei dati, si è concluso che lo studio sembrerebbe non dimostrareun beneficio clinico rilevante per i pazienti ospedalizzati. E’ stata pertanto presa la decisione di non proseguire lo studio.
Protocollo di studio su Molnupiravir – MK-4482-006 (noto anche come EIDD-2801-2003)
Il Protocollo 6 (MK-4482-006) è uno studio di fase 2a in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, disegnato per comparare la sicurezza, tollerabilità e attività antivirale di molupiravir verso il placebo, misurata tramite la rilevazione dell’RNA Virale nei pazienti sintomatici non ospedalizzati al momento dell’arruolamento, adulti di almento 18 anni, con infezione da SARS-CoV-2 confermata tramite la rilevazione dell’RNA virale e con sintomi insorti nei 7 giorni precedenti.
Tra i 202 partecipanti, molnupiravir è stato considerato generalmente come ben tollerato e dei 4 eventi avversi seri riportati, nessuno è stato ritenuto correlato al farmaco in esame. I dati preliminari di questo studio sono stati presentati al congresso CROI 2021.
Studi non clinici su Molnupiravir
MSD ha condotto un vasto programma di studi non clinici per caratterizzare il profilo di sicurezza di molnupiravir. Il programma include saggi come Big Blue e PIG-a, disegnati per fornire una misurazione affidabile riguardo la capacità di un farmaco/composto chimico di indurre mutazioni in vivo.
Agli animali è stato somministrato molnupiravir per più tempo e a dosi maggiori (mg/Kg) rispetto alle dosi impiegate negli studi sugli esseri umani. La totalità dei dati da questi studi indica che molnupiravir non è mutageno o genotossico nei mammiferi in vivo.
Molnupiravir
Molnupiravir (EIDD-2801/MK-4482) è un farmaco sperimentale orale di un potente analogo ribonucleosidico che inibisce la replicazione di multipli virus a RNA, incluso SARS- CoV-2, agente causale di COVID-19. Molnupiravir ha dimostrato di essere attivo nei confronti di diversi modelli di infezione da SARS-CoV-2, inclusa la profilassi, il trattamento e la prevenzione della trasmissione, così come per SARS-CoV-1 e MERS. Molnupiravir è stato inventato presso la Drug Innovations a Emory (DRIVE), LLC, un’azienda no profit di biotecnologie di proprieta’ dell’Emory University. Per ulteriori informazioni sugli studi clinici di molnupiravir, consultare https://msdcovidresearch.com/