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Leucemia linfoblastica: dieta ipocalorica alleata della chemio

Leucemia linfoblastica acuta B: nei casi a basso rischio non è necessario intensificare il trattamento con pegaspargasi aggiunto alla chemio a 3 farmaci

Leucemia linfoblastica acuta di tipo B, una dieta ipocalorica migliora la risposta alla chemioterapia secondo i risultati di una nuova ricerca

I bambini e gli adolescenti con leucemia linfoblastica acuta che all’inizio della chemioterapia sono stati sottoposti a un regime alimentare restrittivo e a un programma di attività fisica hanno mostrato risposte al trattamento migliori di quelle precedentemente ottenute in questa tipologia di pazienti. È quanto emerge dallo studio IDEAL (Improving Diet and Exercise in Acute Lymphoblastic Leukemia) i cui risultati sono stati recentemente pubblicati sulla rivista Blood Advances.

In particolare, lo studio suggerisce che in questi pazienti l’introduzione di una dieta che preveda una restrizione calorica in concomitanza alla terapia di induzione è praticabile, riduce l’aumento di grasso nei pazienti in sovrappeso e, appunto, migliora la risposta della malattia.

Questo miglioramento della risposta sembra suggerire che è possibile aumentare l’efficacia del trattamento senza aumentare la dose o la tossicità della chemioterapia.

Lo studio ha anche identificato nell’insulina e nell’adiponectina potenziali biomarcatori della chemiosensibilità della leucemia linfoblastica acuta di tipo B e questi risultati incoraggiano l’avvio di ulteriori indagini.

Possibile cambio di paradigma, comfort food da scoraggiare
«Per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio a dimostrare il potenziale beneficio della restrizione calorica, ottenuta con la dieta e l’esercizio fisico, nell’aumentare l’efficacia della chemioterapia e migliorare la risposta della malattia al trattamento in una neoplasia ematologica» scrivono gli sperimentatori.

«Questo potrebbe rappresentare un grande cambiamento di paradigma, infatti, fino ad ora, per fronteggiare i disagi dovuti alla chemioterapia, molti oncologi hanno suggerito l’assunzione di comfort food e un aumentato consumo di calorie» ha dichiarato in un’intervista il primo autore del lavoro, Etan Orgel, del Children’s Hospital di Los Angeles e della Keck School of Medicine della University of Southern California (USC).

I risultati di questo studio pilota suggeriscono che l’era in cui si incoraggiavano i pazienti ad assumere comfort food dovrebbe appartenere al passato, ha aggiunto l’autore; infatti, un apporto nutrizionale eccessivo è probabilmente dannoso, mentre la dieta e l’esercizio fisico sono strumenti utili durante la chemioterapia.

Orgel ha anche specificato che lo studio si è focalizzato su pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta perché questa forma di leucemia è la neoplasia più comune nell’infanzia, ma i risultati potrebbero avere potenziale rilevanza anche in altri tipi di tumore, e non solo nell’età pediatrica.

Il contesto
Nell’introduzione, gli autori spiegano che fino al 40% dei bambini e adolescenti che iniziano un trattamento per la leucemia linfoblastica acuta è in sovrappeso o francamente obeso e che gli obesi hanno un rischio fino a due volte superiore di avere una malattia minima residua (MRD) persistente alla fine della chemioterapia, che è il più forte fattore predittivo di outcome sfavorevole e della necessità di intensificare la terapia.

Il problema è aggravato dall’incremento ponderale che si registra spesso durante il trattamento come conseguenza della chemioterapia prolungata e della vita sedentaria.

Partendo dalla osservazione che negli studi preclinici sui topi obesi è stata dimostrata una correlazione tra le restrizioni calorica e lipidica e una migliore sopravvivenza dopo la chemioterapia, gli autori hanno ipotizzato che una restrizione calorica e lipidica, ottenuta combinando la dieta e l’attività fisica, avrebbero potuto contribuire a migliorare i risultati della chemioterapia negli esseri umani, riducendo l’MRD, oltre che ridurre la massa grassa nella fase di post-induzione.

Lo studio IDEAL
Quest’ipotesi è stata vagliata nello studio IDEAL, uno studio prospettico, controllato, non randomizzato, condotto su 40 giovani pazienti (età media 15 anni; intervallo: 10-21 anni) con nuova diagnosi di leucemia linfoblastica acuta di tipo B ad alto rischio,arruolati in due centri statunitensi (il Children’s Hospital di Los Angeles e il City of Hope National Medical Center di Duarte).

Dopo aver iniziato la chemioterapia di induzione, i partecipanti hanno seguito una dieta a basso contenuto di carboidrati, grassi e zuccheri, adattata alle esigenze e alle preferenze del paziente, e un regime di esercizio fisico quotidiano moderato, per tutta la durata della fase di induzione (4 settimane), con l’obiettivo di ottenere un deficit calorico ≥ al 20%.

Il gruppo di controllo era costituito da una coorte storica recente di 80 pazienti sottoposti allo stesso regime chemioterapico di induzione, a cui era stata prescritta una dieta secondo le attuali raccomandazioni per i pazienti con leucemie.

L’endpoint primario era la variazione percentuale della massa grassa durante la terapia di induzione, mentre gli endpoint secondari erano l’MRD misurata al termine dell’induzione, la praticabilità e l’aderenza al programma.

La composizione corporea è stata misurata alla diagnosi e alla fine del trattamento di induzione, nello studio IDEAL e nel controllo storico, utilizzando il gold standard dell’assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) total-body. Per quanto riguarda l’MRD è stata definita positiva (+) se ≥ 0,01%.

La fattibilità è stata definita con un completamento di almeno l’80% delle visite settimanali previste dal protocollo, durante l’induzione. L’aderenza al regime prescritto doveva essere almeno del 75%, valutata per la dieta dal nutrizionista e auto-riferita per quanto riguarda l’esercizio fisico.

Inoltre, sono stati valutati i biomarcatori di quattro meccanismi teorizzati per la chemioresistenza della leucemia linfoblastica acuta di tipo B indotta dall’obesità: i fattori di crescita, il livello di adipochine (citochine associate agli adipociti), l’infiammazione e la sensibilità insulinica.

Riduzione della massa grassa nei pazienti obesi o in sovrappeso
In generale, con l’intervento previsto dallo studio non si sono osservate riduzioni significative della massa grassa mediana al termine delle 4 settimane di chemioterapia rispetto al basale (+5,1% contro +10,7%; P =0,13). Tuttavia, nel sottogruppo di pazienti in sovrappeso o obesi al basale, la massa grassa era significativamente minore rispetto al basale (+1,5% contro +9,7%; P=0,02).

È importante notare che, dopo il bilanciamento dei fattori prognostici, nei pazienti arruolati nello studio è stata osservata una riduzione significativa del rischio di MRD-positività rispetto al gruppo di controllo che aveva ricevuto la stessa terapia di induzione nello stesso centro (OR 0,30; IC al 95% 0,09-0,92; one-sided P=0,02).

Il regime dietetico dello studio è stato inoltre associato a una riduzione altamente significativa di avere una MRD rilevabile alla fine dell’induzione rispetto ai controlli storici (OR 0,16; IC al 95% 0,04-0,52; one-sided P=0,002).

«Il programma IDEAL ha ridotto il rischio di malattia minima residua al completamento dell’induzione in tutti i pazienti, indipendentemente dal BMI iniziale e dopo aver tenuto conto delle caratteristiche prognostiche», osservano gli autori.

Alta aderenza alla dieta, bassa aderenza alla attività fisica
L’endpoint secondario della fattibilità è stato raggiunto e ben l’82% dei partecipanti allo studio ha raggiunto l’obiettivo di una riduzione calorica del 20% o superiore durante la chemioterapia.

«L’aderenza alla dieta è stata eccellente, con restrizioni caloriche e obiettivi di macronutrienti raggiunti in quasi tutti i pazienti, anche nel gruppo non in sovrappeso», riferiscono gli autori.

Inoltre, le famiglie hanno accolto favorevolmente la possibilità di giocare un ruolo attivo nella cura dei loro cari.

Al contrario, l’adesione alla prescrizione di attività fisica è stata bassa (31,2%) e l’inattività durante il primo mese di chemio probabilmente ha contribuito a una perdita di massa muscolare che è stata simile in entrambe le coorti.

«In questo caso, la bassa compliance purtroppo non è stata una sorpresa, in quanto spesso è difficile fare esercizio fisico ed essere attivi durante la chemioterapia», ha sottolineato Orgel, aggiungendo, inoltre, che gli aspetti chiave dell’attività fisica saranno perfezionati in successivi studi.

La sensibilità all’insulina e l’adiponectina sono fattori chiave?
I pazienti che hanno partecipato allo studio hanno mostrato anche un’aumentata sensibilità insulinica e una riduzione dell’insulina circolante. Questi sono considerati fattori importanti in quanto l’insulina è correlata ai meccanismi che contrastano la chemioresistenza, spiegano gli autori

Inoltre, le riduzioni di insulina sono state accompagnate da notevoli aumenti di adiponectina circolante, un ormone proteico prodotto e secreto dalle cellule adipose.

«L’incremento di adiponectina è stata certamente una sorpresa, perché fino ad ora non sembrava giocare un ruolo importante nella resistenza delle cellule tumorali alla chemioterapia», ha detto Orgel.

L’autore ha aggiunto che è ancora troppo presto per affermare che questi fattori hanno una funzione centrale nei meccanismi dell’intervento testato nello studio, ma le grandi differenze nei valori di adiponectina e di sensibilità insulinica trovate nei bambini che hanno partecipato allo studio rispetto ai controlli sono argomenti meritevoli di ulteriori valutazioni negli studi futuri.

Risultati preliminari, ma importanti
Commentando lo studio, Patrick Brown, direttore del Pediatric Leukemia Program della Johns Hopkins University School of Medicine di Baltimora, che non ha partecipato alla ricerca, ha sottolineato che i risultati, seppur preliminari, sembrano essere importanti.

«Penso che il contributo più importante di questo studio pilota sia quello di aver dimostrato che è possibile cambiare le abitudini alimentari e quelle legate all’attività fisica nei bambini e negli adolescenti durante il mese iniziale della terapia di induzione nella leucemia linfoblastica acuta», ha dichiarato l’esperto.

Tuttavia, ha aggiunto, «dobbiamo essere cauti in merito ai risultati preliminari relativi al minor rischio di MRD-positività osservato nei pazienti che hanno seguito il programma, un dato che dovrà essere confermato con uno studio più ampio».

Orgel ha, inoltre, annunciato che quest’anno partirà uno studio prospettico e randomizzato, chiamato IDEAL-2, che consentirà di chiarire meglio l’importanza di un programma basato su un regime dietetico e l’attività fisica nei pazienti oncologici.

Bibliografia 
E. Orgel, et al. Caloric and nutrient restriction to augment chemotherapy efficacy for acute lymphoblastic leukemia: the IDEAL trial. Blood Adv 2021; 5(7): 1853-61- Link

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