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Tumore del polmone: ottimi risultati con entrectinib

Tumore del polmone non a piccole cellule con metastasi cerebrali: da un nuovo studio arrivano risultati sorprendenti con entrectinib

Tumore del polmone non a piccole cellule con metastasi cerebrali: da un nuovo studio arrivano risultati sorprendenti con entrectinib

La maggior parte dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato o metastatico ROS1-positivo ha ottenuto remissioni durature con l’inibitore di ROS1 entrectinib, secondo i risultati di un’analisi integrata aggiornata di tre studi clinici, pubblicata di recente sul Journal of Clinical Oncology (Jco).

In una popolazione di 161 pazienti, con un follow-up uguale o superiore a 6 mesi, il 67,1% ha ottenuto una risposta oggettiva (ORR), con una durata mediana di risposta (DoR) di 15,7 mesi. Più dell’80% dei pazienti era in vita a distanza di 12 mesi e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 15,7 mesi.

«Questa analisi aggiornata, nella quale è stato valutato un numero maggiore di pazienti con un follow-up più lungo rispetto alla analisi iniziale, ha confermato l’elevato beneficio clinico di entrectinib nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule ROS1-positivo, compresi quelli con metastasi a carico del sistema nervoso centrale» ha dichiarato Fabrice Barlesi, del Gustave Roussy Cancer Campus a Villejuif, co-autore dell’articolo.

I riarrangiamenti genetici del proto-oncogene ROS1 si osservano in circa l’1-2% dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e circa il 40% di questi alla diagnosi presenta metastasi cerebrali.

Crizotinib è stato approvato come trattamento di prima linea nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule metastatico ROS1-positivo. Tuttavia, crizotinib ha una scarsa diffusibilità nel sistema nervoso centrale e in circa la metà dei pazienti trattati con crizotinib la progressione inizia a livello del sistema nervoso centrale.

Al contrario, entrectinib è stato concepito per attraversare la barriera emato-encefalica e, come dimostrato negli studi preclinici, raggiunge alti livelli di concentrazione nel sistema nervoso centrale, che sono associati a un’elevata efficacia nei modelli di tumore cerebrale.

Analisi integrata di tre studi
Per il lavoro pubblicato sul Jco, i  ricercatori hanno condotto un’analisi integrata di tre studi clinici prospettici di fase 1 e 2 (ALKA-372-001, STARTRK-1 e STARTRK-2) sui pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico positivi per il riarrangiamento del gene ROS1.

In un‘analisi preliminare, è stata valutata l’efficacia di entrectinib in 53 pazienti, ottenendo un ORR del 77% (41 pazienti; IC al 95% 64- 88) e una DoR di 24,6 mesi (IC al 95% 11,4 – 34,8).

Tra i 20 pazienti che alla diagnosi presentavano un’alterazione a carico del sistema nervoso centrale, 11 pazienti (il 55%) hanno ottenuto risposte a livello cerebrale (IC al 95% 32- 77) e una DoR mediana di 12,9 mesi (IC al 95% 5,6- non valutabile). Da un punto di vista della sicurezza, entrectinib è stato ben tollerato.

Sulla base di questi risultati positivi, il farmaco ha ottenuto l’approvazione da parte delle due agenzie regolatorie statunitense ed europea per il trattamento di pazienti con tumore del polmone non a piccole celluleROS1-positivo.

Nell’articolo pubblicato sul Jco sono stati riportati i risultati di un’analisi successiva, con un follow-up mediano di 15,8 mesi. La maggior parte dei pazienti nei quali l’efficacia era valutabile (141 su 161), era stato arruolato nello studio basket di fase 2 STARTRK-2 (studio multicentrico internazionale, in aperto), in cui entrectinib è stato somministrato a pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici portatori di riarrangiamenti dei geni NTRK1/2/3, ROS1 o ALK.

Agli endpoint primari, rappresentati da ORR e DoR, si aggiungevano quelli secondari, che includevano la PFS, valutata da revisori indipendenti, la sopravvivenza totale (OS) e la sicurezza.

Più della metà dei pazienti (il 62,7%) era stato precedentemente esposto ad almeno un trattamento per la malattia metastatica e circa il 35% presentava lesioni a livello del sistema nervoso centrale, che, nel 46% dei casi, erano state trattate con radioterapia.

La maggior parte dei pazienti ha ottenuto una riduzione della massa tumorale che in 108 pazienti ha raggiunto il grado di risposta oggettiva. L’ORR includeva 14 risposte complete, mentre altri 14 pazienti (l’8,7%) hanno mostrato una stabilizzazione della malattia.

Il tempo mediano di risposta è stato di circa un mese e la presenza di metastasi cerebrali all’arruolamento non ha influenzato la risposta, ottenuta nel 62,5% dei pazienti con metastasi cerebrali e nel 69,5% di quelli senza alterazioni cerebrali.

Attività a livello del sistema nervoso centrale
La DoR a 12 mesi è stata del 63% e non ha mostrato differenze nei pazienti con o senza metastasi cerebrali.

Nella popolazione in cui è stata valutata globalmente l’efficacia, il tasso di PFS a 12 mesi è stato del 55%. Dei 105 pazienti che non avevano metastasi cerebrali al basale, tre hanno sviluppato progressione a livello cerebrale durante il follow-up.

Sebbene i dati sulla sopravvivenza fossero ancora immaturi, il tasso di OS a 12 mesi è risultato dell’81%.

Nei 24 pazienti che all’arruolamento presentavano metastasi misurabili del SNC, l’ORR intracranico è stato del 79%, inclusi tre pazienti (il 12,5%) che hanno ottenuto una risposta intracranica completa. Nei pazienti (24) che avevano risposto indipendentemente dal coinvolgimento misurabile del SNC, la DoR a livello intracranico a 12 mesi è risultata del 55%, mentre la PFS intracranica mediana è stata di 8,3 mesi.

Risultati di sicurezza
La valutazione della sicurezza, condotta su 210 pazienti con riarrangiamenti del gene ROS1, (indipendentemente dal tipo di tumore) ha mostrato che la maggior parte degli eventi avversi correlati al trattamento sono stati di grado 1 o 2. Gli eventi correlati di grado 3 più frequenti sono stati: aumento ponderale (8,1%), rialzo della alaninoaminotranferasi (3,3%) e diarrea (2,9%).

Gli eventi di grado 4 correlati al trattamento sono stati: iperuricemia (due casi), ipertrigliceridemia (un caso), encefalite limbica (un caso), aumento della creatinin fosfochinasi (un caso), patologia ano-rettale (un caso) e miocardite (un caso). L’evento avverso ha causato l’interruzione del trattamento in 16 pazienti.

Barlesi e i colleghi, nella discussione dei risultati, sottolineano che entrectinib è efficace contro le più comuni forme di mutazioni di resistenza a crizotinib.

I commenti degli autori
«Considerato l’elevato rischio di metastasi cerebrali nel tumore polmonare non a piccole cellule, entrectinib, tra gli inibitori della tirosin chinasi (TKI), può essere considerato una valida opzione terapeutica nel setting di pazienti di prima linea rispetto ai pazienti che sono andati in progressione dopo terapia con un altro TKI» affermano i ricercatori. «I nostri dati forniscono una ulteriore conferma della permeabilità della barriera emato-encefalica a entrectinib e dell’efficacia intracranica del farmaco in pazienti affetti da tumore al polmone non a piccole cellule, ROS1-positivi e con metastasi cerebrali, mentre in quelli che non presentano alterazioni tumorali cerebrali limita il rischio di progressione a livello del sistema nervoso centrale».

Rispetto ad altri TKI di ROS1 di prima generazione, «Entrectinib produce senza dubbio i migliori risultati a livello intracranico», ha dichiarato in un’intervista uno degli autori, Alexander Drilon, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.
«Dal punto di vista della sicurezza, il farmaco è ben tollerato, con un profilo di tollerabilità che riflette la sua potente inibizione della attività chinasica della tirosin chinasi del recettore codificato dal gene ROS1».

Un’altra autrice, Anna Farago, del Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston, oltre a ribadire i risultati relativi all’efficacia di entrectinib a livello del sistema nervoso centrale, ha sottolineato le differenze nel profilo di sicurezza dei farmaci utilizzati per trattare i pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule ROS1-positivo. «Con entrectinib, per esempio, gli eventi avversi più frequenti includono disgeusia e vertigini, oltre a altri effetti collaterali TRK-mediati, come aumento ponderale e parestesia. Mentre, con crizotinib, un inibitore di ROS1/ALK/MET, gli effetti collaterali più frequenti sono: disturbi visivi, diarrea, nausea ed edema periferico».

Bibliografia
Dziadziuszko R, et al. Updated integrated analysis of the efficacy and safety of entrectinib in locally advanced or metastatic ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2021; doi: 10.1200/JCO.a20.03025.
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