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Tosse cronica: Fda valuta gefapixant

Tosse cronica: l'Fda ha accettato di valutare il dossier registrativo relativo a gefapixant, antagonista selettivo del recettori P2X3

Tosse cronica: l’Fda ha accettato di valutare il dossier registrativo relativo a gefapixant, antagonista selettivo del recettori P2X3

Con un comunicato stampa, Merck ha annunciato che l’ente regolatorio Usa (Fda) ha accettato di valutare il dossier registrativo (NDA) relativo a gefapixant, antagonista selettivo del recettori P2X3, nel trattamento della tosse cronica refrattaria inspiegabile nell’adulto.

Si definisce cronica una tosse di durata superiore alle 8 settimane. La prevalenza di questo disturbo è stimata pari al 10% della popolazione generale adulta a livello globale. Inoltre, nel 46% di questi casi, non è possibile individuare una causa di questo disturbo. Allo stato attuale, non esistono terapie approvate per il trattamento della tosse cronica.

Per quanto non siano ancora state rese note le date per la discussione di questo dossier di registrazione da parte dell’advisory commitee dell’ente regolatorio statunitense, si prevede che il processo di valutazione debba essere completato entro la fine del mese di dicembre dell’anno in corso.

Se il processo di approvazione avrà successo, gefapixant sarà il primo farmaco orale approvato specificatamente per il trattamento di questi pazienti.

Cosa è gefapixant e come funziona
Gefapixant è un antagonista selettivo del recettore P2X3. Si ritiene che l’attivazione eccessiva di questi recettori si associ all’ipersensibilizzazione dei neuroni sensitivi. L’ipersensibilizzazione neuronale delle vie aeree respiratorie e dei polmoni, stimolata da insulti o cause infettive, può innescare il bisogno frequente, persistente ed esasperato a tossire.

Gefapixant è uno degli antagonisti del recettore P2X2 attualmente in fase di sviluppo clinico per il trattamento della tosse cronica refrattaria inspiegabile, ma è il primo ad aver completato degli studi di fase 3.

Gli studi COUGH 1 e 2
Il dossier registrativo di gefapixant presentato ad Fda si basa sui risultati dei trial clinici COUGH-1 e 2, i primi trial registrativi di fase 3 condotti dall’azienda responsabile dello sviluppo del farmaco in pazienti con tosse cronica inspiegabile. Entrambi gli studi erano stati presentati nel corso del congresso ERS dello scorso anno.

Disegno degli studi
I due studi avevano un disegno multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo, ed erano stati implementati allo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di gefapixant nella tosse cronica refrattaria inspiegabile in 2.044 individui (730 pazienti nello studio COUGH-1 e 1.314 nello studio COUGH-2) (2).

In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati ad uno dei 3 gruppi seguenti:
–   gefapixant 45 mg bis die
–   gefapixant 15 mg bis die
–   placebo

Tutti I partecipanti agli studi mostravano una severità della tosse su scala VAS pari a 40 mm oppure oltre sia allo screening per l’inclusione dei pazienti che nelle visite al basale.

L’endpoint primario dello studio era rappresentato dal miglioramento giornaliero della frequenza della tosse, misurato mediante uno strumento di registrazione audio digitale ambulatoriale. Tra gli endpoint secondari, invece, vi erano i risvegli a causa degli accessi di tosse per ora e la percentuale di partecipanti allo studio con un incremento maggiore di 1,3 punti rispetto al basale del punteggio totale riportato al questionario LCQ (the Leicester Cough Questionnaire), dove ogni domanda è sviluppata per valutare i sintomi durante l’accesso di tosse e l’impatto della tosse su tre settori principali: fisico, psicologico e sociale.

I due trial COUGH 1 e 2, fin qui simili, differivano per la durata complessiva:
– Il trial COUGH-1 prevedeva un periodo di trattamento di 12 settimane e una fase di estensione di 40 settimane
– Il trila COUGH-2 prevedeva un periodo di trattamento di 24 settimane e una fase di estensione di 28 settimane

Quasi 3 pazienti su 4 dei partecipanti ad uno dei due trial era di sesso femminile, con una prevalenza di pazienti di etnia Caucasica (80%). Inoltre, il 39% dei pazienti del trial COUGH-1 e il 33% di quelli del trial COUGH-2 era ultra65enne.

Risultati principali di efficacia
Gefapixant, al dosaggio giornaliero maggiore (45 mg bis die) ha indotto una riduzione del 62% della frequenza della tosse rispetto al basale nello studio COUGH-1. Nello studio COUGH-2, la riduzione della frequenza della tosse è stata pari al 63%.

Nello studio COUGH-1, inoltre, si è avuta una riduzione del 18,5% della tosse giornaliera rispetto al placebo (IC95%: -32,9%; -0,9%; p=0,041) nei pazienti trattati alla dose maggiore del farmaco. Nello studio COUGH-2, la riduzione della tosse giornaliera rispetto al placebo osservata nei pazienti trattati con gefapixant al dosaggio maggiore è stata del 14,64% (IC95%: -26,1%; -1,4%; p=0,031).

Il dosaggio inferiore di gefapixant, invece (15 mg bis die) non si è dimostrato significativamente più efficace del placebo in entrambi i trial in questione.

La dose maggiore di gefapixant ha consentito, oltre al soddisfacimento dell’endpoint primario, anche quello di alcuni endpoint secondari chiave. Ad esempio, il miglioramento della frequenza dei risvegli a causa degli accessi di tosse è andato in parallelo con la frequenza degli attacchi di tosse nelle 24 ore; inoltre, un numero significativamente più elevato di partecipanti ai due studi trattati con il dosaggio più elevato di gefapixant ha mostrato un miglioramento clinicamente importante della qualità della vita legata alla tosse a 24 settimane, con un odd ratio pari a 1,41 (p=0,042) rispetto al placebo.

Da ultimo, il 77,1% dei pazienti dei due studi trattato al dosaggio maggiore di gefapixant ha sperimentato un livello di miglioramento clinicamente importante della qualità della vita legato alla tosse, misurato come punteggio LCQ.

Safety
Negli studi COUGH 1 e 2 sono stati documentati eventi avversi (AE), rispettivamente, nel 58% e nel 69% dei pazienti con il dosaggio maggiore di gefapixant rispetto al 10,7%  e al 19,5% dei pazienti dei due trial con il dosaggio minore del farmaco e rispetto al 3,3% e all’8,3% del gruppo placebo.

Nel 15% dei pazienti dello studio COUGH-1 e nel 20% dei pazienti dello studio COUGH-2, rispettivamente, trattati con il dosaggio maggiore del farmaco, sono stati registrati eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento in essere. Con il dosaggio del farmaco più basso, invece, questi AE sono stati registrati, rispettivamente, nel 3% e nell’8% dei pazienti dei due studi.

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