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HFrEF: ruolo chiave del peptide natriuretico atriale

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Scompenso cardiaco a ridotta frazione d’eiezione trattato con sacubitril/valsartan: scoperto il ruolo chiave del peptide natriuretico atriale nel rimodellamento inverso

Secondo uno studio pubblicato su “JACC: Heart Failure”, nei pazienti con scompenso cardiaco a frazione d’eiezione ridotta (HFrEF), dopo l’inizio del trattamento con sacubitril/valsartan le concentrazioni del peptide natriuretico atriale (ANP) sono raddoppiate. I più ampi e precoci aumento di ANP sono stati associati a una maggiore entità del successivo rimodellamento cardiaco inverso.

Le funzioni dell’ANP nello scompenso
«L’ANP è un polipeptide con ruoli chiave nella regolazione dei processi biologici specifici del volume ematico e della pressione arteriosa» ricordano gli autori, guidati da Sean P. Murphy, del Massachusetts General Hospital di Boston. «Vari studi hanno mostrato ruoli importanti svolti dall’ANP nei pazienti con insufficienza cardiaca (HF)».

Il legame di ANP al recettore A della neprilisina (NPR-A) porta a numerosi effetti fisiologici, riflessi dalle concentrazioni urinarie di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), proseguono i ricercatori.

«Gli effetti a valle della stimolazione di NPR-A attraverso l’attivazione di cGMP includono natriuresi, diuresi e vasodilatazione per controbilanciare l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone e del sistema nervoso simpatico» specificano.

«Altri effetti biologici mediati da cGMP includono quelli antipertrofico, antifibrotico e lusitropico positivo, che portano all’interesse per la modulazione del cGMP come strategia terapeutica per l’HF» aggiungono.

L’ANP è parzialmente eliminato dalla circolazione dalla neprilisina, aggiungono Murphy e colleghi. Di conseguenza, per aumentare l’attività biologica del sistema NP, è stata esplorata l’inibizione della neprilisina come terapia per lo scompenso cardiaco.

L’effetto dell’ARNI sul rimodellamento cardiaco inverso
Sacubitril/valsartan (S/V) è un bloccante del recettore dell’angiotensina/inibitore della neprilisina (ARNI) e ha dimostrato di migliorare la mortalità e ridurre i ricoveri per HF in pazienti con HFrEF.

Più di recente, ricordano gli autori, lo studio PROVE-HF ha dimostrato che S/V ha avuto effetti favorevoli sulle misure cardiache di rimodellamento inverso, incluso l’aumento della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) nell’arco di 12 mesi, nonché miglioramenti simultanei in altre misure come l’indice di volume dell’atrio sinistro (LAVI).

«È stato dimostrato che i cambiamenti nelle misure di rimodellamento inverso cardiaco sono fortemente associate a riduzioni delle concentrazioni di peptide natriuretico di tipo pro-B (NT-proBNP) N-terminale» specificano I ricercatori. «Poiché è un frammento inerte, l’NT-proBNP è solo un marker di HF, non un mediatore».

L’obiettivo e i metodi del sottostudio prespecificato del PROVE-HF
«Piccoli studi hanno suggerito che l’ANP aumenta dopo il trattamento con S/V. Se il cambiamento nei valori di ANP sono associati a un miglioramento delle misure di rimodellamento cardiaco (giocando quindi un ruolo chiave meccanicistico nel beneficio di S/V) non è stato precedentemente esaminato» rilevano gli autori.

Questo sottostudio prespecificato del PROVE-HF, spiegano, ha quindi cercato di valutare le associazioni tra il cambiamento longitudinale di ANP  e il rimodellamento cardiaco inverso a seguito dell’inizio del trattamento con sacubitril/valsartan in pazienti con HFrEF.

È stato effettuato uno studio prospettico di avvio e titolazione di sacubitril/valsartan in pazienti con HFrEF, il sangue è stato raccolto in punti di tempo programmati in provette contenenti inibitori della proteasi.  Questa analisi esplorativa pre-specificata includeva pazienti in cui l’ANP è stato misurato al basale e serialmente attraverso 12 mesi di trattamento.

Possibile meccanismo d’azione dei vantaggi derivanti dal farmaco
Sui 144 partecipanti (età media: 64,5 anni; LVEF: 30,8%), a seguito dell’inizio del sacubitril/valsartan, si è registrato un aumento precoce e significativo dell’ANP, con la maggior parte dell’aumento da 99 pg/ml al basale a 156 pg/ml al giorno 14 (p < 0,001). C’è stata un’ulteriore tendenza verso un secondo aumento dal giorno 30 al giorno 45 (p = 0,07). Al massimo aumento, l’ANP era raddoppiato.

Nelle analisi longitudinali, l’aumento precoce dell’ANP è stato seguito da un successivo aumento del ciclo urinario della guanosina monofosfato. Un maggiore aumento precoce dell’ANP è stato associato a maggiori miglioramenti successivi nella LVEF e nel LAVI (p < 0,001 per entrambi).

«In conclusione, in questa analisi secondaria pre-specificata dei pazienti con HFrEF trattati con S/V arruolati nel PROVE-HF, abbiamo descritto il comportamento unico di ANP e la sua associazione con i cambiamenti a valle dell’effettore urinario cGMP» scrivono I ricercatori.

«Dopo l’inizio di S/V, abbiamo rilevato il frequente verificarsi di aumenti significativi nella concentrazione di ANP e un rapido, significativo aumento dell’ANP è stato associato a maggiori guadagni nella LVEF e, in particolare, nella riduzione della LAVI» proseguono.

.«Ciò può implicare un ruolo di ANP come un meccanismo di beneficio derivante dall’inibizione della neprilisina» sottolineano Murphy e colleghi. Inoltre, affermano, l’ANP è un obiettivo avido per la neprilisina. «Se l’inibizione di neprilisina e l’aumento di ANP spiegano i vantaggi di S/V è un obiettivo rilevante per studi futuri».

Riferimenti

Murphy SP, Prescott MF, Camacho A, et al. Atrial Natriuretic Peptide and Treatment With Sacubitril/Valsartan in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JACC Heart Fail. 2021 Feb;9(2):127-136. doi: 10.1016/j.jchf.2020.09.013.  
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