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Sindrome di Dravet: fenfluramina efficace per le crisi

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La patologia si manifesta inizialmente nel primo anno di vita con crisi convulsive

Sindrome di Dravet: la fenfluramina si conferma efficace in aggiunta nelle crisi resistenti a regimi antiepilettici con stiripentolo

La fenfluramina ha dimostrato miglioramenti significativi nella frequenza mensile delle crisi convulsive (MCSF) nei pazienti con sindrome di Dravet (DS) le cui condizioni non erano sufficientemente controllate con regimi antiepilettici (AED) inclusivi di stiripentolo. È quanto risulta da uno studio pubblicato su “JAMA Neurology”.

La gravità clinica della patologia
La DS si manifesta tipicamente nel primo anno di vita con frequenti convulsioni farmacoresistenti che possono contribuire a disabilità intellettiva e menomazioni nel controllo motorio, nel comportamento e nella cognizione.

«i pazienti (nel 70% -85% dei casi) hanno alterazioni del gene SCN1A che codifica la subunità 1 di un canale del sodio voltaggio-dipendente, sebbene la diagnosi si basi esclusivamente su criteri elettroclinici» ricordano gli autori, guidati da Rima Nabbout, dell’Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades presso l’Università Paris Descartes di Parigi.

I pazienti con DS di età inferiore ai 18 anni hanno un aumentato rischio di morte improvvisa inattesa nell’epilessia, con un tasso di mortalità dal 7% al 18%, aggiungono. La frequenza delle crisi tonico-cloniche generalizzate è un importante fattore di rischio per questo esito. «Anche con la polifarmacia, le crisi rimangono scarsamente controllate nella maggior parte dei pazienti con DS» sottolineano.

I due farmaci alla prova
La fenfluramina è un derivato amfetaminico. Dal punto di vista del profilo farmacologico è un agonista serotoninergico e agisce inibendo la ricaptazione della serotonina a livello dei terminali sinaptici. È un anoressizzante che agisce promuovendo il senso di sazietà. Il farmaco come agente anoressizzante per adulti è stato rimosso dal mercato nel 1997 sulla base di segnalazioni di aumento  rischio di cardiopatia valvolare quando prescritto a dosaggi più alti (60-120 mg/ die) e (più spesso) quando prescritto con fentermina.

A tale proposito, si segnala subito che in questo studio «la fenfluramina è stata generalmente ben tollerata. È importante sottolineare che  nessun paziente ha sviluppato cardiopatia valvolare o ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Gli ecocardiogrammi in tutti i pazienti hanno dimostrato una normale funzione valvolare senza osservazione di una morfologia valvolare anomala» scrivono gli autori.

Quanto allo stiripentolo, è un farmaco anticonvulsivante il cui meccanismo d’azione non è noto ma di cui si sa che porta a un aumento della trasmissione dell’impulso nervoso dipendente dal neurotrasmettitore acido gamma-amminobutirrico. «Utilizzato dall’inizio degli anni 2000, lo stiripentolo, come da istruzioni in scheda tecnica, deve essere co-prescritto con clobazam e valproato» ricordano gli autori.

Il razionale e il disegno della sperimentazione clinica
«i risultati di un recente studio clinico randomizzato di fase 3, controllato con placebo hanno dimostrato che la fenfluramina ha determinato una maggiore riduzione della MCSF rispetto al placebo» scrivono gli autori. I pazienti che ricevevano stiripentolo erano stati esclusi da tale studio perché i dati di farmacocinetica non erano ancora disponibile per valutare le modifiche del dosaggio necessarie per compensare un’attesa interazione farmacologica fenfluramina-stiripentolo, specificano Nabbout e colleghi.

Dato l’uso diffuso di stiripentolo per la DS, I ricercatori hanno ritenuto importante valutare il beneficio e la tollerabilità dell’aggiunta di fenfluramina nei regimi AED contenenti stiripentolo. A tale scopo, sono stati utilizzati uno studio farmacinetico di fase 1 e un precedente modello su base fisiologica per selezionare una dose di fenfluramina di 0,4 mg/kg/die (massimo, 17 mg/die) aggiunta a una tripla terapia con stiripentolo-valproato-clobazam.

L’obiettivo del team è stato dunque quello di determinare se la fenfluramina riducesse la MCSF rispetto al placebo nei pazienti con DS che stavano assumendo regimi AED inclusivi di stiripentolo. «Questo studio clinico randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo e a gruppi paralleli è stato condotto in circa 28 centri in Canada, Francia, Germania,  Paesi Bassi, Spagna, Regno Unito e Stati Uniti» specificano gli autori.

«I pazienti idonei erano bambini di età compresa tra 2 e 18 anni con una diagnosi clinica confermata di DS che erano scarsamente controllati con gli attuali regimi AED stabili e comprensivi di stiripentolo più clobazam o acido valproico» proseguono.

I ricercatori hanno valutato la sicurezza e l’efficacia della fenfluramina bis/die (somministrata come fenfluramina cloridrato soluzione orale contenente 2,2 m/ml di fenfluramina) aggiunta a un regime AED inclusivo di stiripentolo (più valproato o clobazam, come minimo) in bambini e giovani adulti con DS.

I pazienti con 6 o più crisi convulsive durante un periodo di riferimento di 6 settimane sono stati randomizzati (in proporzione 1: 1, tramite un sistema di risposta web interattivo) a fenfluramina o gruppi corrispondenti placebo in doppio cieco.

Titolazione e mantenimento
La randomizzazione è stata stratificata per età  (<6 anni vs =/>6 anni) per garantire l’equilibrio tra i trattamenti. Il dosaggio iniziale di fenfluramina era di 0,2 mg/kg/die in due dosi uguali, con una titolazione graduale in cieco fino a 0,4 mg/kg/die (massimo, 17 mg/die) per 3 settimane.

«Dopo la titolazione i pazienti hanno mantenuto l’uso di fenfluramina o placebo per altre 12 settimane a un dosaggio stabile, quindi hanno continuato il trattamento in uno studio di estensione in aperto o hanno interrotto il trattamento con un protocollo di riduzione della dose in cieco. I caregiver hanno registrato le crisi convulsive tramite un diario elettronico giornaliero» riportano gli autori.

L’endpoint primario di efficacia era la variazione della MCSF tra fenfluramina e placebo durante i periodi combinati di titolazione e mantenimento (T + M) rispetto al basale.

Riduzione della frequenza mensile delle crisi di oltre il 50%
«Sono stati identificati complessivamente 115 pazienti idonei; di questi, 87 pazienti (età media 9,1 anni; 50 maschi [57%]; frequenza media al basale delle convulsioni, circa 25 al mese) sono stati arruolati e randomizzati a fenfluramina, 0,4 mg/kg/giorno (n = 43) o placebo (n = 44)» riportano Nabbout e colleghi. Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario: i pazienti trattati con fenfluramina hanno raggiunto una riduzione maggiore stimata del 54,0% (IC 95% 35,6%-67,2%; P <0,001) della MCSF rispetto al gruppo placebo.

Con la fenfluramina, il 54% dei pazienti ha mostrato una riduzione clinicamente significativa (=/>50%) della MCSF rispetto al 5% con placebo (P <0,.001). L’intervallo mediano (range) più lungo libero da crisi è stato di 22 (IC 95% 3,0-105,0) giorni con fenfluramina e 13 (IC 95% 1,0-40,0) giorni con placebo (P = 0,004).

Gli eventi avversi più comuni sono stati la diminuzione dell’appetito (in 19 pazienti che assumevano fenfluramina [44%] contro 5 che avevano assunto placebo [11%]), fatigue (11 [26%] vs 2 [5%]), diarrea (10 [23%] vs 3 [7%]) e febbre (11 [26%] vs 4 [9%]). Il monitoraggio cardiaco non ha dimostrato alcuna evidenza clinica o ecocardiografica di cardiopatia valvolare o PAH.

Nessun problema valvolare cardiaco, punteggi CGI aumentati
«Questo studio ha raggiunto il suo obiettivo principale, dimostrando  che l’aggiunta di fenfluramina a regimi AED contenenti stiripentolo ha determinato una significativa riduzione della MCSF nei pazienti con DS» ribadiscono i ricercatori.

In particolare, segnalano, «una significativa riduzione della MCSF è stata ottenuta al primo punto misurato (settimana 2 del periodo di mantenimento)  ed è stato mantenuto per tutto il periodo T + M di 15 settimane. Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha ottenuto una riduzione del 50% o superiore o del 75% o superiore della MCSF nei gruppi fenfluramina vs placebo».

Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con fenfluramina non ha manifestato più di una crisi convulsiva durante l’intero periodo T + M rispetto al placebo. I ricercatori riferiscono che un numero significativamente superiore di pazienti nel gruppo fenfluramina  ha avuto miglioramenti clinicamente significativi nei punteggi del Clinical Global Impression (CGI) – ovvero, sono stati valutati migliorati o molto migliorati da caregiver, genitori e clinici.

«La fenfluramina ha dimostrato un’efficacia statisticamente e clinicamente significativa in questo studio di fase 3 in pazienti con  DS in regime AED contenente stiripentolo  senza lo sviluppo di cardiopatia valvolare o PAH» riassumono Nabbout e colleghi. Quindi «la fenfluramina può rappresentare una nuova opzione di trattamento importante ed efficace per i pazienti con DS e convulsioni inadeguatamente  controllate con regimi AED inclusivi di stiripentolo».

Nabbout R, Mistry A, Zuberi S, et al. Fenfluramine for Treatment-Resistant Seizures in Patients With Dravet Syndrome Receiving Stiripentol-Inclusive Regimens: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020 Mar 1;77(3):300-308. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4113.  
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