Mieloma multiplo ricaduto/refrattario: belantamab mafodotin promettente in aggiunta a bortezomib-desametasone
L’aggiunta del nuovo anti-BCMA belantamab mafodotin alla doppietta standard bortezomib più desametasone (Vd) ha portato a ottenere alti tassi di risposta, con un profilo di eventi avversi gestibile, in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario, già sottoposti ad almeno una linea di terapia, nello studio di fase 1/2 DREAMM-6.
Lo evidenziano nuovi risultati del trial, che è tuttora in corso, presentati convegno annuale dell’American Soceìiety of Hematology (ASH).
Nel gruppo di18 pazienti trattati con belantamab mafodotin 2,5 mg/kg ogni 3 settimane più la doppietta Vd, più di tre quarti hanno risposto al trattamento, oltre il 60% ha avuto una risposta parziale molto buona, il tasso di beneficio clinico è risultato superiore all’80% e la risposta sembra essere duratura.
«Il trattamento con questa combinazione si è associato a un alto tasso di risposta complessiva e ottimi tassi di risposta parziale e di beneficio clinico» ha detto nella sua presentazione il primo autore del trial, Rakesh Popat, degli University College London Hospitals, HS Foundation Trust di Londra. «I dati presentati forniscono le basi per studi di fase 3, volti a supportare la possibile adozione di questa combinazione nel paradigma di trattamento del mieloma multiplo».
Belantamab mafodotin
Belantamab mafodotin (belamaf) è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) sviluppato da GlaxoSmithKline per il trattamento dei pazienti affetti da mieloma multiplo in diversi setting, all’interno del programma di studi clinici DREAMM. Si tratta di un anticorpo IgG1 umanizzato diretto contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), coniugato con la citotossina monometil auristatina-F (MMAF, un inibitore della polimerizzazione dei microtubuli) tramite maleimidocaproile, un linker stabile e resistente alle proteasi.
Il BCMA è un recettore di superficie altamente espresso sulle cellule del mieloma, ma praticamente assente sulle cellule B, il che lo rende un bersaglio terapeutico ideale.
Belantamab mafodotin si lega al BCMA ed elimina le cellule del mieloma multiplo attraverso un meccanismo multimodale, tra cui il rilascio all’interno delle cellule esprimenti il BCMA della MMAF, che ne induce l’apoptosi; inoltre, stimola il potenziamento della citotossicità cellulare anticorpo-dipendente e della fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente, inducendo morte cellulare immunogenica.
Belantamab mafodotin attivo in monoterapia in pazienti altamente pretrattati
Nello studio registrativo DREAMM-2, già pubblicato su The Lancet Oncology, e di cui pure sono stati presentati nuovi risultati al congresso americano, belantamab mafodotin ha dimostrato un’attività clinicamente significativa in monoterapia in pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario altamente pretrattati: soggetti refrattari alla terapia con un farmaco immunomodulatore e un inibitore del proteasoma e refrattari e/o intolleranti al trattamento con un anticorpo monoclonale anti-CD38.
Proprio sulla base dello studio DREAMM-2, belantamb mafodotin è già stato autorizzato negli Usa e nell’Unione europea per il trattamento di questi pazienti.
Ora, nello studio DREAMM-6, i ricercatori lo hanno testato all’interno di una combinazione con un inibitore del proteasoma (bortezomid) o un immunomodulatore (lenalidomide) più desametasone, in pazienti in una fase meno avanzata della malattia, con la speranza di ottenere un effetto sinergico e di massimizzare l’efficacia del trattamento.
Lo studio DREAMM-6
DREAMM-6 (NCT03544281) è uno studio multicentrico internazionale in due parti, a due bracci e in aperto, disegnato per valutare la sicurezza, tollerabilità e l’attività clinica di belantamab mafodotin in associazione con lenalidomide/desametasone (Rd; braccio A) e bortezomib/desametasone (Vd; braccio B) in pazienti con mieloma multiplo già sottoposti a una o più linee di trattamento.
I dati preliminari presentati ora all’ASH (così come quelli comunicati nel giugno scorso al congresso europeo, l’EHA), si riferiscono al braccio B.
Relativamente a questo braccio, nella parte 1 dello studio (di dose-escalation) e nella parte 2 (di dose-expansion) si sono valutati due diversi dosaggi di belantamab mafodotin – 2,5 e 3,4 mg/kg – somministrato con una dose singola (giorno 1) o dividendo equamente la dose in due somministrazioni (giorni 1 e 8) in combinazione con la doppietta Vd. Al congresso sono stati presentati i dati della coorte di 18 pazienti del braccio B (sei nella parte 1 e 12 nella parte 2) trattati con 2,5 mg/kg di belantamab mafodotin somministrati con una singola dose, più bortezomib 1,3 mg/m2 sottocute e desametasone 20 mg ev o per via orale. I risultati relativi alle altre coorti non sono ancora maturi e saranno presentati più avanti.
I partecipanti sono stati trattati con la tripletta belantamab mafodotin più Vd per un massimo di 8 cicli e poi con il solo anti-BCMA come terapia di mantenimento fino alla progressione della malattia.
Gli endpoint primari dello studio erano l’efficacia, misurata come tasso di risposta obiettiva (ORR), la sicurezza e la tollerabilità.
Alto tasso di risposte e di beneficio clinico
L’età mediana dei 18 pazienti analizzati del braccio B era di 67 anni e il 61% era di sesso maschile; 28 pazienti avevano una citogenetica ad alto rischio e il numero mediano di precedenti linee di terapia già effettuate dai pazienti era pari a 3 (range: 1-11).
Il trattamento con belantamab mafodotin più Rd si è associato a un tasso di risposta elevato e a risposte che si approfondiscono nel tempo.
Infatti, al momento dell’ultima analisi (cut off dei dati: 30 maggio 2020) l’ORR è risultato del 78% (IC al 95% 52,4%-93,6%), con un tasso di risposta completa (CR) del 6%, un tasso di parziale molto buona (VGPR) del 61% (era del 50% nell’analisi presentata al congresso EHA, con 2 mesi di osservazione in meno) e un tasso di risposta parziale (PR) dell’11%. Il 6% dei pazienti ha mostrato una risposta minima, per cui il tasso di beneficio clinico (CBR, una risposta minima o migliore) è risultato dell’83% 83% (IC al 95% 58,6 96,4).
La durata mediana della risposta non era ancora stata raggiunta al momento dell’analisi.
Nei pazienti esposti in precedenza a bortezomib, l’ORR è risultato del 75% (IC al 95% 47,6-92,7) e in quelli esposti in precedenza a daratumumab del 67% (IC al 95% 29,9-92,5), mentre il CBR è risultato rispettivamente dell’81% (IC al 95% 54,4-96,0) e 67% (IC al 95% 29,9-92,5).
I pazienti che hanno beneficiato maggiormente della tripletta sono stati quelli che avevano fatto in precedenza solo una linea di terapia. L’ORR, infatti, è risultata del 100% per i pazienti trattati in seconda linea rispetto al 50% per quelli già esposti a tre o più linee di terapia precedenti.
Profilo di sicurezza gestibile
La combinazione di belantamab mafodotin più Vd ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile e gestibile nella popolazione analizzata e gli eventi avversi osservati sono stati quelli attesi per i singoli componenti della tripletta.
Tutti i 18 pazienti hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento, sempre di grado 3/4, che nel 22% dei casi hanno richiesto l’interruzione del trattamento, ma in nessun caso l’interruzione di belantamab.
Eventi avversi seri sono stati riportati nel 72% dei casi e sono stati considerati correlati al trattamento nel 28%.
L’83% dei pazienti ha richiesto riduzioni di dosaggio e tutti hanno dovuto posticipare le somministrazioni per gestire gli eventi avversi. Dei quattro pazienti che hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi, tre hanno dovuto interrompere bortezomib e uno desametasone, ma nessuno ha dovuto interrompere a causa di belantamab mafodotin.
In ogni caso, le variazioni di dosaggio e le posticipazioni del trattamento non sembrano aver impattato sulla risposta clinica al trattamento.
Cheratopatia e trombocitopenia gli eventi di maggior interesse
Gli eventi avversi principali di interesse sono stati la cheratopatia e la trombocitopenia.
La cheratopatia era un evento avverso atteso di belantamab mafodotin, associato alla MMAF; ha riguardato tutti i pazienti e nel 61% dei casi è stata di grado 3, ha riferito Popat; tuttavia, ed è stata gestita con successo mediante aggiustamenti del dosaggio (39% dei casi) o dilazionamenti della somministrazione dell’anti-BCMA (83%) e in nessun caso ha richiesto l’interruzione permanente del farmaco.
La trombocitopenia era un evento atteso sia per belantamab mafodotin sia per bortezomib. Si è manifestata nel 78% dei pazienti e ha richiesto riduzioni di dosaggio in cinque casi (28%) e dilazionamenti della somministrazione in sette (39%), ma in nessun caso ha richiesto l’interruzione permanente del trattamento.
Tra gli altri eventi avversi di interesse, reazioni correlate all’infusione di grado 2 si sono osservate in tre pazienti (17%) ma non hanno richiesto modifiche della dose o interruzioni della terapia.
In conclusione
«La modalità d’azione antitumorale multimodale e il profilo di sicurezza accettabile fanno di belamaf una nuova terapia promettente per i pazienti con mieloma recidivante/refrattario, nell’ambito di regimi di combinazione con altre terapie, come inibitori del proteasoma e farmaci immunomodulatori, che permettono di aumentare l’efficacia con un profilo di sicurezza accettabile», ha commentato Popat.
È già stato avviato, per esempio, lo studio di fase 3 DREAMM-8, nel quale si valutano efficacia e sicurezza di belantamab mafodotin in combinazione con pomalidomide e desametasone (BPd) rispetto alla tripletta pomalidomide più Vd (PVd) in pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario.
R. Popat, et al. DREAMM-6: Safety, Tolerability and Clinical Activity of Belantamab Mafodotin (Belamaf) in Combination with Bortezomib/Dexamethasone (BorDex) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). ASH 2020; abstract 1419. Blood (2020) 136 (Supplement 1): 19-20;
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