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Diabete: tirzepatide riduce peso e glicemia

Diabete di tipo 2: la nuova formulazione di insulina icodec da somministrare una sola volta a settimana si è rivelata efficace e sicura

Diabete di tipo 2: tirzepatide, primo doppio agonista GIP/GLP-1, riduce glicemia e peso corporeo secondo uno studio di fase 3

Negli adulti con diabete di tipo 2 l’ipoglicemizzante sperimentale tirzepatide si è dimostrato superiore al placebo nel ridurre i livelli ematici di glucosio e il peso corporeo, secondo quanto emerso dai risultati preliminari del trial di fase III SURPASS-1 presentati da Eli Lilly, che sta sviluppando il farmaco. Gli esiti completi dello studio saranno presentati al prossimo congresso dell’American Diabetes Association (ADA) e pubblicati nel 2021.

Come dichiarato da Julio Rosenstock, il principale ricercatore dello studio e direttore del Dallas Diabetes Research Center, la nuova molecola «ha prodotto risultati impressionanti, confermando i dati di fase II ottenuti nel 2018. Non solo quasi il 90% dei soggetti sottoposti a tirzepatide ha raggiunto i livelli target di emoglobina glicata (HbA1c) inferiori al 7%, ma oltre la metà dei trattati con la dose più alta ha raggiunto valori inferiori al 5,7%, come quelli dei non diabetici. È una scoperta senza precedenti e un endpoint unico negli studi che valutano gli agenti ipoglicemizzanti».

Il trial SURPASS-1
Lo studio multicentrico di fase III, della durata di 40 settimane, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli e controllato con placebo ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di tirzepatide in monoterapia con il placebo. Ha coinvolto 478 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato e naïve alla terapia iniettabile, che non avevano utilizzato antidiabetici per via orale nei tre mesi precedenti.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere tirzepatide alle dosi di 5, 10 o 15 mg oppure placebo. Avevano una durata media del diabete relativamente breve (4,7 anni), una HbA1c media tra il 7% e il 9,5% e un indice di massa corporea (BMI) maggiore o uguale a 23 kg/m2 e nel 54,2% dei casi erano naïve al trattamento. Gli endopoint chiave primari e secondari erano rispettivamente la variazione della HbA1c e del peso corporeo, entrambi misurati dal basale fino a 40 settimane.

HbA1c a livelli normali in oltre la metà dei pazienti
Tirzepatide alla dose di 15 mg ha comportato una riduzione del 2,07% della HbA1c e una perdita di peso di 9,5 kg (11%), rispetto a un aumento dello 0,04% della glicemia e una perdita di peso di 0,7 kg con il placebo. L’87,9% dei pazienti nel gruppo ad alto dosaggio ha raggiunto livelli di HbA1c inferiori al 7% e il 51,7% è sceso al di sotto dell’obiettivo del 5,7%, rispetto al 19,6% e allo 0,9% ottenuti col placebo.

Alle dosi di 5 mg e 10 mg tirzepatide ha portato a riduzioni dell’emoglobina glicata rispettivamente dell’1,87% e dell’1,89%, con perdite di peso pari a 7 e 7,8 kg. Nel gruppo sottoposto alla dose più bassa, l’86,8% dei pazienti ha raggiunto livelli di HbA1c inferiori al 7% e il 33,9% è sceso al di sotto del 5,7%, mentre con la dose da 10 mg i valori sono stati rispettivamente del 91,5% e del 30,5%.

Secondo quanto comunicato dall’azienda non ci sono state segnalazioni di casi ipoglicemia grave o ipoglicemia inferiore a 54 mg/dl tra i pazienti esposti a tirzepatide. Il profilo di sicurezza complessivo era in linea con quello già noto per le altre molecole della classe dei GLP-1 agonisti. Gli eventi avversi più comuni erano di natura gastrointestinale e di entità lieve/moderata, più frequenti durante il periodo di aumento della dose. Nel gruppo 15 mg si è verificato il maggior numero di interruzioni del trattamento (21,5% vs 14,8% con il placebo), in gran parte per motivi diversi dagli effetti collaterali.

Futuro confronto con dulaglutide
Tirzepatide è un doppio agonista recettoriale del GIP (peptide inibitorio gastrico) e del glucagon-like peptide 1 (GLP-1) a somministrazione settimanale, che integra le azioni di entrambe le incretine in un’unica nuova molecola. Nei modelli preclinici l’azione sul GIP ha dimostrato di diminuire l’assunzione di cibo e aumentare il dispendio energetico, con conseguente riduzione del peso e, se combinato con un GLP-1 agonista, può aumentare i suoi effetti sulla glicemia e sul peso corporeo.

Il GIP è un composto proteico con funzione ormonale, secreto da cellule duodenali specializzate. Viene rilasciato in due fasi all’arrivo del chimo gastrico nella prima porzione dell’intestino tenue. Inizialmente è stimolato dalla presenza dei glucidi e in un secondo momento reagisce alla presenza dei grassi, in entrambi i casi con funzione di inibire la secrezione delle cellule ossintiche dello stomaco.

«Tirzepatide è il primo agonista del doppio recettore GIP/GLP-1 a completare uno studio di fase III», ha dichiarato Mike Mason, presidente dell’unità per il diabete in Lilly. «Siamo colpiti da questi risultati iniziali sui soggetti con una durata relativamente breve del diabete e non vediamo l’ora di vedere gli effetti nelle persone con diabete in fase più avanzata negli studi futuri del nostro programma di sperimentazione clinica SURPASS».

La compagnia sta anche conducendo lo studio di fase III SURPASS-CVOT sui risultati cardiovascolari, avviato lo scorso giugno, per confrontare tirzepatide con il GLP-1 agonista dulaglutide, che negli Usa ha ottenuto l’indicazione per la riduzione degli eventi cardiovascolari negli adulti con diabete di tipo 2. Il farmaco viene studiato anche come potenziale trattamento per la steatoepatite non alcolica (NASH).

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